激活诱导脱氧核苷酸转移酶（AID）是通过类别转换重组（CSR）和体细胞高度变异（SHM）的免疫球蛋白（Ig）基因的印迹免疫记忆的必需酶。AID依赖性的拓扑异构酶1（Top1）减少促进了发生于Ig基因多样化的DNA断裂，而在AID诱导的Top1减少背后的机制仍不清楚。在这里，我们阐明了microRNA-Ago2复合物在AID依赖的Top1降低中的贡献。Ago2与Top1 3'UTR结合，具有两个AID依赖性Ago2结合位点区域（5'-和3'dABs）。B淋巴瘤细胞中的Top1 3'UTR敲除（3'UTRKO）导致IgH基因中的DNA断裂效率降低，伴随CSR和SHM频率降低。此外，3'UTRKO细胞中AID依赖性的Top1蛋白质减少和Ago2结合到Top1 mRNA均被下调。在蔗糖梯度的高度翻译分数中的Top1 mRNA以一种AID依赖性和Top1 3'UTR介导的方式减少，导致Top1蛋白合成减少。AID和Ago2均定位于mRNA结合蛋白的分数，并相互作用。此外，我们发现一些可能与Top1 mRNA中的5'-和3'dAB结合的候选miRNA。其中，miR-92a-3p敲除导致3'UTRKO细胞表现为野生型细胞，而不影响3'UTRKO细胞。综上所述，Ago2-miR-92a-3p复合物将以AID依赖的方式招募到Top1 3'UTR中，并在转录后降低Top1蛋白质合成。这些后果导致非B-DNA结构的增加，在Ig基因上增强Top1的DNA断裂并促进免疫记忆形成。

肿瘤微环境中T细胞的位置决定了其与靶点相遇和肿瘤杀伤的可能性。CD8+ T细胞在肿瘤实质中的排除与免疫疗法的反应差相关，但这种明显模式的生物学机制尚不清楚。本研究表明，血管不稳定因子血管生成素2（ANGPT2）会导致肿瘤周围血管完整性受损，导致T细胞无法渗透到肿瘤核心。与T细胞分布、血管完整性和免疫疗法反应相结合，对整个肿瘤横截面中ANGPT2的空间调节进行了分析，使用同种异体小鼠黑色素瘤模型。发现T细胞排除与ANGPT2上调和小鼠和人类黑色素瘤周围血管渗漏率升高有关。药物和基因阻断ANGPT2均促进CD8+ T细胞渗透到肿瘤核心，产生抗肿瘤效应。重要的是，阻断ANGPT2后的T细胞排除翻转不仅增强了免疫原性、对疗法有反应的小鼠黑色素瘤对抗PD-1免疫检查点阻滞疗法的反应，而且还使不反应的肿瘤对免疫疗法产生了敏感性。ANGPT2阻断后的治疗反应，由于CD8+ T细胞渗透到肿瘤核心的改善，与空间TIE2信号激活和在肿瘤周围增加血管完整性的情况相吻合，其中内皮细胞的粘附分子表达降低。这些数据凸显了ANGPT2 / TIE2信号作为T细胞排除的关键介质， 并且这是提高黑色素瘤免疫检查点阻滞疗法治疗效果的一个有前途的靶点。

研究在全球、地区和国家水平上，2008至2018年间BZD和Z药在67个国家和地区的消费趋势。这项横断面描述性研究通过分析IQVIA-跨国集成数据分析系统数据库中的全球制药销售数据，调查了2008年至2018年间BZD和Z药的消费情况。使用每日定义剂量/每千居民每天（DDD/TID）来测量消费。使用线性混合模型估计全球、地区和国家的趋势。通过将国家按收入水平分组进行了额外的分析。在单变量线性模型中探讨了消费与国内生产总值（GDP）和不同医疗情况的患病率之间的关系。BZD消费年降低率为-1.88%（95% CI：-2.27%，-1.48%），而Z药的消费增长了+3.28%（+2.55%，+4.01%）。2008年，消费BZD和Z药的前十个国家都位于欧洲，DDD/TID范围在63.69至128.24之间。俄罗斯、科威特、阿拉伯联合酋长国、沙特阿拉伯、法属西非和菲律宾的消费水平非常低，DDD/TID＜1。高收入国家的消费量远高于中等收入国家。结果显示，BZD和Z药消费增加与GDP提高以及焦虑、自残、神经疾病、慢性呼吸道疾病、心血管疾病和癌症患病率增加相关（P＜0.05）。不同国家和地区BZD和Z药消费和趋势存在明显差异。需要进一步探索BZD和Z药在合并症患者中的使用关联和安全性。© 2023作者。由牛津大学出版社代表睡眠研究学会出版。保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

患乳酸脱氢酶基因H3林氨酸27位甲硫氨酸（H3K27M）变异的BMG（包括弥漫性固有脑桥胶质母细胞瘤（DIPG）的BMG）是致命的儿童脑部癌症。这些肿瘤具有H3K27me3基因转录抑制标记的全局降低，伴随着转录激活标记H3K27ac的增加。我们假设，除了改变H3K27修饰外，H3K27M突变还重新编程了主要染色质重塑开关/蔗糖不发酵（SWI/SNF）复合物。SWI/SNF复合物可存在两种主要形式，称为BAF和PBAF，它们在神经发育和癌症中起着核心作用。此外，BAF拮抗PRC2，这是催化H3K27me3的主要酶。我们证明， H3K27M BMG显示SWI / SNF复合物ATP酶亚单位SMARCA4和SMARCA2以及PBAF组分PBRM1的蛋白质水平增加。此外，突变H3K27M的沉默降低了SMARCA4蛋白水平。同时，针对SMARCA4、SMARCA2和PBRM1的蛋白靶向嵌合体（PROTAC）AU-15330对H3.3K27M细胞表现出细胞毒性，但不影响H3野生型细胞。AU-15330在无启动子区域测得的ATAC-Seq中降低了染色质可及性和全球H3K27ac水平。在AU-15330处理的细胞中进行的基因表达、蛋白质组学和染色质可及性综合分析表明降低了FOXO1的水平，它是转录因子Foxhead家族的关键成员。此外，基因或药物对FOXO1的靶向可导致H3K27M细胞死亡。总的来说，我们的结果表明，H3K27M上调了SMARCA4水平，针对H3.3K27M中SWI/SNF ATP酶的联合靶向可作为这些致命性儿童脑部肿瘤的强大治疗策略。

人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）的携带者中，HTLV-1相关髓病/热带痉挛性截瘫病（HAM/TSP）的发病率较高。HTLV-1主要感染CD4+ T细胞，导致终身感染。HAM/TSP当前的治疗方法效果不佳，存在长期副作用问题。本研究评估了抗CCR4抗体摩加木单抗在HAM/TSP患者中的长期安全性和疗效，研究历时4年。我们进行了一项开放标签、长期扩展的研究（UMIN试验编号：UMIN000019942），研究患者为具有肾上腺皮质激素耐药的HAM/TSP患者，能够带助行器行走10米。摩加木单抗以0.01、0.03、0.1或0.3mg/kg剂量间隔≥8周（0.01和0.03mg/kg）或≥12周（0.1和0.3mg/kg）给予。采用描绘性统计方法总结HTLV-1基因组负荷、脑脊液炎性标志物和临床症状。使用末次观察延续法填补缺失观测。作为事后分析，我们通过与HAM/TSP患者登记处的对照数据比较，评估了摩加木单抗对步态功能的治疗效果。在Phase 1-2a试验的21名参与者中，有18名（86%）参加了长期研究，15名（71%）连续剂量予以摩加木单抗治疗4年。4年后，中位剂量为0.1mg/kg。21名参与者中，有17名（81%）经历1-2级皮肤相关的不良事件。观察到3例淋巴细胞减少症和各1例小血管炎、门冬氨酸转移酶水平升高和中性粒细胞减少症。21名参与者中有4人（19%）产生中和抗体。4年后，外周血基因组负荷和脑脊液感染细胞数分别降低了60.7%和66.3%。神经酰胺和CXCL10脑脊液浓度分别降低了37.0%和31.0%。在18名参与者中，17人（94%）的痉挛和Osame运动障碍评分得分有所改善，4人（22%）的Osame运动障碍评分得分有所改善。然而，10米步行时间平均恶化了7.3%。与现代对照组的比较表明，摩加木单抗能抑制Osame运动障碍评分得分的进展（p = 0.02）。研究结果表明，摩加木单抗在肾上腺皮质激素治疗的HAM/TSP患者中具有长期安全性和抑制下肢运动障碍进展的功效，为将摩加木单抗应用于HAM/TSP治疗提供了依据。© 2023作者。由牛津大学出版社代表Brain的保证人保留所有权利。要获取权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

无序肽激发液-液相分离（LLPS），在无膜细胞器中编码细胞功能以应对环境刺激。相分离肽（PSPs）的工程设计为生物成像，疫苗传递和疾病治疗诊断提供了巨大的希望。然而，重组PSP缺乏鲁棒的发光体或适当的细胞渗透性，这是细胞内应用所需的。本文中，我们通过共价连接四苯乙烯（TPE）聚集诱导发光发光体（AIEgens）到（RRASL）n（n = 1,2,3）串联肽重复来合成基于肽的RNA传感器。有趣的是，TPE光发光体的结合促进了肽重复的液-液相分离，与未标记，不含TPE的对应物相比，TPE-(RRASL)n的最小共聚浓度（MCC）降低了一个数量级。此外，随着RNA浓度的增加，TPE-(RRASL)n的发光强度增强了多达700倍，这归因于蛋白质/ RNA共聚物内的TPE基团旋转受限而形成液滴相。此外，在高于MCC的浓度下，TPE-(RRASL)n可以有效地穿透人类胆囊癌细胞（SGC-996），转位到细胞核，并与细胞内RNA共定位。这些观察结果表明，AIEgen偶联的PSP可以通过共聚诱导发光的机制用于基于液滴的细胞内RNA成像生物传感器。

我们目前所见证的对个性化医疗的不断需求引发了在生物标志物发现和生物库领域更深入的研究，因此在处理、收集、存储和分发“高质量”生物样本的能力上取得了长足的进展。然而，“样本质量”这一概念随着技术进步而发生变化。在这方面，我们提议在精准医学研究中将样本质量的概念从“高质量”的广义定义转变为更适合的“适合用途”的概念。数字孪生是真实实体的数字副本，在任何数字化领域都被广泛采用，并正在生物医学领域找到应用。本文提出对生物样本采用数字孪生的采用，可以提供有关物理孪生体（即生物样本）的整个生命周期的即时信息，并大大扩大可用样本与研究人员和医生需求之间的可能匹配标准。这种微调匹配可以极大地有助于提高“适合用途”的质量，不仅适用于基于当前需求的研究，而且还可以改善未来可能面临的最佳可用样本的识别，这取决于技术和生命科学的发展。在我们的生物库视角中，假设并利用数据科学观点，可用的数据越多（准确），则可以从中提取的信息越多，未来（当前未知的）需求的匹配机会就越多。这应该是所谓的时间机器——生物库应该遵循的必须原则。版权所有©2023年，国际抗癌研究所（George J. Delinasios 博士），保留所有权利。

预测T细胞受体(T-cell receptor，TCR)与由HLA分子呈现的肽之间的结合是一项极具挑战性的任务，也是免疫治疗发展的关键瓶颈。尽管现有的预测工具在它们构建的数据集上表现良好，但是在预测能够引起患者T细胞反应的表位时，它们遭遇真阳性率较低的困境。因此，我们仍需要一种基于组合现有公开数据集的大型数据集构建的改进型TCR-肽预测工具。我们从五个公共数据库(IEDB、TBAdb、VDJdb、McPAS-TCR和10X)中收集了数据，形成了一个包含超过3百万个TCR-肽对的数据集，其中3.27%是结合互作作用。我们提出了epiTCR，这是一种基于随机森林的方法，专门用于预测TCR-肽相互作用。epiTCR将TCR CDR3β序列和抗原序列作为简单的输入，这些序列由平铺的BLOSUM62编码。与其他现有工具(NetTCR、Imrex、ATM-TCR和pMTnet)相比，epiTCR表现出更高的AUC(0.98)和灵敏度(0.94)，同时保持可比的预测特异性(0.9)。我们确定了七种表位，这些表位对epiTCR预测的98.67%伪阳性贡献，并对其他工具产生类似影响。我们还展示了肽序列对预测的重要影响，凸显了需要更多多样化肽段且更平衡的数据集。总之，epiTCR是最具性能的工具之一，其使用将有助于在精准癌症免疫治疗中鉴定新抗原。epiTCR可以在GitHub上下载(https://github.com/ddiem-ri-4D/epiTCR)。Bioinformatics在线提供了补充数据。©2023年由牛津大学出版社出版。

Glioblastoma multiforme（GBM）是成年人中最恶性的脑肿瘤之一，预后不良。目前，不同抗癌药物的联合治疗是GBM研究的前沿。因此，本研究旨在评估一种临床批准的神经激肽-1受体拮抗剂aprepitant和一种在U-87人类GBM细胞中引发荧光卟啉的前药5-aminolevulinic acid（5-ALA）的潜在抗癌协同作用。我们发现，aprepitant和5-ALA有效抑制GBM细胞的生存能力。这些药物的联合治疗对GBM细胞产生了强烈的生长抑制效应。此外，aprepitant和5-ALA诱导凋亡并改变凋亡基因的水平（Bax和P53的上调以及Bcl-2的下调）。此外，aprepitant和5-ALA增加了卟啉原IX的积累，这是一种高度促凋亡和荧光光敏剂。aprepitant和5-ALA显著抑制了GBM细胞的迁移并降低了基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的活性。重要的是，这些效应在aprepitant-5-ALA联合治疗下比单独使用任何一种药物更加突出。综上所述，aprepitant和5-ALA的联合应用对GBM细胞具有显著的协同抗增殖，促凋亡和抗迁移效应，并为进一步评估该组合作为GBM新型治疗方法提供了坚实的基础。©2023 Wiley期刊有限公司代表国际生物化学和分子生物学联合会出版的BioFactors。

背景和目的：藏红花中含有一种药理活性化学物质——红花醛，具有抗氧化和抗自由基性能，能够减轻三环类抗抑郁药异卡特平引起的肝脏磷脂质沉积症。本研究的目的是研究红花醛对异卡特平引起的肝脏磷脂质沉积症的影响，重点关注与氧化应激相关的PI3K/Akt/mTOR信号通路。将40只成年雄性大鼠分为四组（n=10）：对照组，腹腔注射红花醛组（50毫克/千克/天），腹腔注射异卡特平组（10毫克/千克/天）和同时注射红花醛和异卡特平的组。经过三周的治疗后，联合治疗组显示出减少异卡特平引起的肝脏磷脂质沉积症，以及显著降低总氧化状态（TOS）、炎症标记物IL6、TNF-α和凋亡标记物caspase3和Bcl2（B细胞淋巴瘤2）水平，而其他标记物包括总抗氧化能力（TAC）、超氧化物歧化酶（SOD）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）则升高。与异卡特平组相比，联合治疗组的溶酶体酶基因表达（包括ELOVL6、SCD1和HMGR）明显下调，而AP1S1则上调。联合治疗组中未出现多层体的肝脏磷脂质沉积体的超微结构迹象。这些数据表明，红花醛对异卡特平引起的磷脂质沉积症具有保护作用。