TP53突变的急性髓系白血病（AML）对当前可用的治疗，包括基于威利托克赛的药物联合疗法反应不佳，并构成了重大的治疗挑战。RNA测序和逆向相位蛋白质阵列数据集的分析显示，与TP53野生型（WT）AML相比，TP53突变的BAX RNA和蛋白水平明显降低，这一发现在同源CRISPR产生的TP53敲除和突变AML中得到了证实。BCL-2（威利托克赛）或MCL-1（AMG176）抑制的反应取决于BAX，并且与TP53 WT细胞相比，TP53突变细胞的抑制作用大大降低，而两种BH3类拟合剂的组合有效地激活BAX，在任何接受BH3拟合剂治疗的细胞中绕过了生存机制，并在TP53突变AML和干/祖细胞中协同诱导细胞死亡。在双重抑制后，BH3类拟合剂驱动的应激反应和细胞死亡模式在很大程度上与TP53状态无关，受到凋亡诱导的影响。在小鼠移植TP53 WT和TP53-R248W Molm13细胞的实验中，共同靶向BCL-2和MCL-1抑制了TP53 WT和TP53突变细胞的生长并显著延长了存活时间。我们的结果表明，在TP53突变细胞中，共同靶向BCL-2和MCL-1克服了BAX缺乏介导的对单一BH3类拟合剂的抵抗，从而在TP53缺陷和突变AML中将细胞命运从生存转向死亡。这个概念值得进行临床评估。©2023年作者。

免疫检查点抑制剂是癌症治疗方面的重大突破，然而，仅有少数肝细胞癌（HCC）患者对PD-1抗体治疗呈现积极反应。新抗原是由癌症体内体细胞突变导致序列改变的蛋白质。通过比较整个外显子序列和正常的C57BL / 6小鼠肝脏的序列，本研究鉴定了Hep-55.1C和Dt81 Hepa1-6 HCC的新抗原。具有免疫原性的长肽被合并为肽疫苗。疫苗接种诱导了C57BL / 6小鼠的肿瘤反应性免疫反应，通过IFN-γ ELISPOT和体外杀伤实验的脾细胞证明。在三种小鼠HCC模型治疗中，新抗原疫苗联合PD-1抗体治疗比单独治疗导致更显著的肿瘤缩小。肿瘤浸润淋巴细胞的流式细胞术显示，联合治疗组中Treg细胞和单核髓样抑制细胞减少，CD8+ T细胞增加，疱粒酶B表达增强，CD8+ T细胞上的疲劳相关标记PD-1和Lag-3减少。这些发现为在治疗HCC患者中使用新抗原疫苗联合PD-1抗体进行临床研究提供了强有力的理由。版权所有©2023 Elsevier B.V. 发布。

免疫治疗，特别是免疫检查点阻断（ICB），在癌症治疗方面已经显示出巨大的潜力，并成为对已经耗竭了传统治疗方案的患者带来希望的灯塔。尽管ICB已获准用于治疗先进肿瘤，但其疗效仍然仅限于小部分患者。作为一种系统性疾病，癌症可以引起系统性免疫系统组成和功能的改变，并且ICB耐药性通常涉及肿瘤微环境（TME）和系统性免疫宏环境之间的对话。虽然对肿瘤进展和ICB耐药性的调查主要集中在TME本身上，但系统性免疫系统和免疫宏环境的变化仍然不十分清楚。由于脾脏是最大的二级淋巴器官，对脾脏的研究和讨论可能提供有关系统性免疫状态和TME组分的有价值的见解。最近的研究强调了脾脏在肿瘤进展和免疫疗法中的重要性，特别是在红细胞祖细胞（EPC）这一显著的细胞亚群的背景下。在本综述中，我们讨论了脾外骨髓造血（EMH）作为肿瘤宿主相互作用中介的机制和作用，并探讨了EPC-TME勾结的机制。我们进一步总结了EPC靶向策略的进展，并强调研究EPC在肿瘤进展和治疗中的作用和机制的潜力，这可能具有深远的影响。版权所有©2023。Elsevier B.V.出版。

尽管胆囊癌（GBC）的致死率很高，但关于肿瘤免疫抑制微环境的分子调节仍知之甚少。在这里，我们确定了YKL-40的肿瘤表达水平和YKL-40调节肿瘤逃避抗肿瘤免疫监视的分子机制。我们发现，在血浆和组织中，YKL-40的表达水平升高与肿瘤大小、Ⅳ期和淋巴结转移相关。单细胞转录组分析表明，YKL-40主要来自浸润性巨噬细胞的M2样亚型。使用YKL-40 shRNA阻断THP-1细胞的M2样巨噬细胞分化可导致转化为M1样巨噬细胞并限制肿瘤发展。YKL-40诱导肿瘤细胞表达和分泌生长分化因子15（GDF15），从而协调促进PI3K、AKT和/或Erk激活介导的PD-L1表达。有趣的是，胞外GDF15抑制了抑制PD-L1表达的细胞内GDF15表达。因此，YKL-40破坏了促进和抑制PD-L1调节的平衡，增强了PD-L1表达和T细胞细胞毒作用的抑制，从而导致肿瘤免疫逃避。数据表明，YKL-40和GDF15可作为GBC的诊断生物标志物和免疫治疗靶点。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。

奥曲肽（Octreotide）和兰曲肽（Lanreotide）是目前临床实践中可用的两种生长抑素类似物（SSA）。它们首先被批准用于控制功能性神经内分泌肿瘤（NET）相关的临床综合症（主要是类癌综合症），后来被用于控制晚期低/中级别NET的肿瘤生长。尽管多年来有关它们的作用，特别是作为抗增殖治疗的证据不断增加，但一些临床指征仍然存在争议。在意大利医学肿瘤学会（AIOM）的要求下，来自各种专业，包括医学肿瘤学、内分泌学和胃肠病学，因其临床和研究活动深度涉及NET的一组临床医生，审查了八个开放性问题，对证据和指南进行了批判性评估，并分享了临床实用信息。这些问题涉及以下使用场景：耐药于标签剂量的功能性和非功能性NET、第一线转移性肺NET、与其他具有抗增殖作用的治疗联合使用、NET维持响应其他治疗、辅助治疗、Ki-67相关截止值、生长抑素受体成像、安全性和可行性。对于这些临床背景大部分的证据水平并不是绝对的，因此建议在极其特异的情况下区分例行和偶发使用。调查了主要欧洲指南（ENETS，欧洲神经内分泌肿瘤学会和ESMO，欧洲医学肿瘤学会）对此类特定问题的提及，以及它们的立场。然而，如果仔细在NET专业的多学科团队中讨论个别患者的情况，可能会做出不同的临床决策。版权所有© 2023 Elsevier Ltd.

小儿急性髓系白血病（AML）是儿童白血病死亡的主要原因之一，但仅有有限的研究调查了该疾病的分子景观。在这里，我们对于按AML BFM方案治疗的一个多中心真实患者队列中的75例小儿AML患者的细胞遗传学和分子特征进行了综合分析。对于54个基因的定向下一代测序（NGS）显示出有17个基因在5%以上的患者中经常发生突变。与以往的研究相比，突变分布的明显不同包括在更高频率上检测到BCORL1、CUX1、KDM6A、PHF6和STAG2 的突变，而KIT、NRAS和KRAS的突变则较少。我们的研究发现了在BCORL1基因中新常见的诊断性突变在9%的患者中被发现。肿瘤抑制基因（PHF6、TP53、WT1）的突变被发现与诱导失败和短期无事件生存相关，表明这些改变在抵抗治疗和疾病进展中扮演着重要角色。在诊断和复发的突变构成比较中发现复发时肿瘤抑制基因（44.4%）和转录因子（55.6%）突变的富集。我们的研究结果进一步阐明了儿童AML的异质性，并确定了以前未被重视的变化，从而可能会导致改善对小儿AML的分子特征和风险分层。版权所有 © 2023. Elsevier Inc. 出版。

睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）和神经发育障碍都与泌尿生殖畸形有关。很少有研究探讨精神障碍与TGCT之间的关联。我们调查了任何精神障碍或神经发育障碍的病史是否与TGCT的风险或死亡率增加有关。这是一项基于病例对照研究，包括在1992年至2014年期间被诊断为TGCT的6166名患者，年龄和日历期间与61,660名对照组匹配。我们计算了不同精神诊断和TGCT风险之间的相关性的比值比（OR）。在病例组中，我们采用队列设计，并计算了与精神诊断和全部原因以及TGCT特定死亡的相关性的风险比（HR）。 神经发育障碍（注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍和智力障碍）的病史与精原细胞瘤的风险增加有关（OR：1.54；1.09-2.19）。患有神经发育障碍的精原细胞瘤患者年龄更年轻（34岁对比38岁，p = 0.004），并且与无神经发育障碍的患者相比，有更高比例四期疾病（5.4％对1.2％）。总的来说，精神病史与TGCT无关。患有任何精神障碍的患者病史与增加的全因死亡和TGCT特定死亡有关。 我们报告了神经发育障碍和睾丸精原细胞瘤之间的关联，以及患有精神障碍的TGCT患者TGCT特定死亡率的增加。© 2023年。作者（们）。

许多预测模型已经开发出来，以支持针对乳腺癌患者的治疗决策。只有少数模型已进行外部验证，而这是在临床实践中实施所必需的。本研究旨在使用基于人口的荷兰数据对已发表的临床预测模型进行外部验证。来自荷兰癌症登记处（NCR）的患者、肿瘤和治疗相关数据被提取。使用接收器操作特性曲线下面积（AUC）、标度Brier分数和模型校准来评估模型的性能。通过决策曲线分析来评估适用风险阈值的净效益。在评估了922个模型后，有87个（9%）被包括在验证中。由于模型描述不完整（n=262（28%））、缺乏所需数据（n=521（57%））、以前已验证或使用NCR数据开发（n=45（5%））或关联的NCR样本大小不足而排除了模型（n=7（1%））。所包括的模型预测了生存（33个（38％）总体，27个（31％）乳腺癌特异性和3个（3％）其他特异性原因）、局部区域复发（n=7（8％））、无疾病生存期（n=7（8％））、转移（n=5（6％））、淋巴结受累（n=3（3％））、病理完全缓解（n=1（1％））和手术切缘（n=1（1％））。七个模型（8％）显示出较差的判别力（AUC＜0.6），39个（45％）中等（AUC：0.6-0.7），38个（46％）良好（AUC：0.7-0.9）和3个（3％）优秀（AUC≥0.9）。使用标度Brier分数，发现在34个（39％）模型中，性能比无信息模型差。综合登记数据支持了已发表预测模型的广泛验证。模型性能在新的患者人群中有很大差异，这证实了在将模型应用于临床实践之前进行外部验证研究的重要性。在仔细评估影响后，表现良好的模型可能在荷兰环境中具有临床应用价值。版权所有 ©2023作者。由Elsevier Ltd.出版。保留所有权利。

具有高时空分辨率单细胞水平的电生理技术和对大面积非侵入性测量的补充，提供了对神经元功能的深入了解。在这里，使用了互补金属氧化物半导体（CMOS）微电极阵列（MEA），该阵列使用了236,880个电极，每个电极的尺寸为11.22×11.22微米，覆盖了5.5×5.9毫米的广泛区域，为脑片、人类iPS细胞衍生的皮质网络、周围神经元和人类大脑器官提供了详细的、单细胞级别的神经活动分析平台。根据单个DRG神经元的发射模式和复合反应、轴突传导特性和抗癌药物的变化、网络活动和大脑器官中的复合物转化，提取了不同脑区之间传播模式特征，并将其转化为基于单细胞时间序列模式的复合物。使用CMOS-MEA对单细胞水平进行的神经活动详细分析，为离体和体外脑电路基本机制的新理解、针对人类神经疾病的药物发现和化合物毒性评估提供了基础。© 2023 The Authors. Advanced Science published by Wiley-VCH GmbH.

本研究旨在探讨血清肿瘤M2-丙酮酸激酶（TuM2-PK）、神经元特异性烯醇酸酯酶（NSE）和前胃泌素释放肽（ProGRP）水平对小细胞肺癌（SCLC）患者的诊断和预后价值。检测了102例SCLC患者、60例良性肺疾病（BLD）患者和90例健康对照组的血清TuM2-PK、NSE和ProGRP水平。结果显示，SCLC组的血清TuM2-PK、NSE和ProGRP水平高于BLD组（p<0.05）和健康对照组（p<0.05）。TuM2-PK、NSE和ProGRP检测对SCLC的敏感性分别为82.35％、60.78％和77.45％，特异性分别为91.11％、81.11％和86.67％。TuM2-PK导致的SCLC曲线下面积（AUC）显着优于NSE和ProGRP。应用TuM2-PK联合NSE和ProGRP可以提高SCLC患者的诊断率，且具有比单独使用TuM2-PK更好的诊断价值。单因素和多因素分析表明，TuM2-PK水平升高是SCLC患者短期存活的独立预后因素。这些结果表明，血清中的TuM2-PK水平可以是SCLC诊断和预后的有效生物标志物。© 2023 The Authors. 由Wiley Periodicals LLC出版的《临床实验室分析期刊》。