低氧是实体肿瘤的标志，导致癌细胞的代谢重组。低氧与结直肠癌(CRC)中异常胆固醇代谢的表观遗传调控作用仍不清楚。通过高通量RNA测序在正氧和低氧下培养的CRC细胞之间鉴定低氧响应的环状RNA(circRNA)。通过多聚体分析和液相色谱-质谱法确定了circINSIG1的蛋白编码潜力。通过增加或减少circINSIG1的功能实验在体内和体外验证了其功能。通过免疫沉淀分析得出了机械结果。鉴定了一个新的低氧响应circRNA，名为circINSIG1，它在CRC组织中上调，与晚期临床分期和不良生存率相关。在机械上，circINSIG1编码一个121个氨基酸的蛋白质circINSIG1-121，通过招募泛素E3连接酶CUL5-ASB6复合体来促进临界胆固醇代谢调节器INSIG1的K48-连接泛素化，从而诱导胆固醇合成以促进CRC增殖和转移。原位移植瘤模型和患者来源的移植瘤模型进一步确认了circINSIG1在CRC进展中的作用，并成为CRC的潜在治疗靶点。circINSIG1提出了一种表观遗传机制，揭示了低氧和胆固醇代谢之间的相互作用，并为CRC的治疗提供了有希望的治疗靶点。©2023. 作者。

2022年免疫疗法桥梁大会（11月30日至12月1日，意大利那不勒斯）特别设立辩论环节，讨论了免疫疗法领域的三个当代热门议题。辩论包括领先专家的对立观点，涉及以下问题：细胞免疫治疗（ACT）是否在实体瘤治疗中发挥作用，癌症免疫治疗中外周/血液标志物与肿瘤微环境标志物的使用，以及嵌合抗原受体T细胞与自然杀伤细胞治疗的作用。就如同免疫疗法桥梁大会辩论的传统，演讲者应由会议主席邀请来表达所分配的辩题的一方，而表达的观点可能并不完全反映他们个人的观点。在每个辩题的辩论前后，听众都可以表决支持两种观点中的哪一种。 ©2023.作者。

免疫缺陷小鼠再植入人类免疫系统（HIS小鼠）能产生人类T细胞，这使它们成为研究肿瘤对人类免疫反应的吸引人的系统。然而，此类HIS小鼠通常表现出亚优性的免疫挑战反应以及未能发展特异性抗原的B或T细胞记忆。本文报告HIS小鼠介导人源性B淋巴瘤Raji的自发消退。肿瘤消退依赖于CD4+和CD8+T细胞反应，结果是T细胞记忆。激发的T细胞记忆主要是Raji特异性的，然而也激发了对相关的B淋巴瘤细胞系Ramos的某种水平的交叉保护。单细胞RNA测序分析表明，在消退Raji肿瘤中激活了CD8+ T细胞，以及特定T细胞受体（TCR）的克隆扩增。从Raji浸润的T细胞中克隆出TCR并移植到Jurkat报告细胞系中，表明具有针对Raji肿瘤细胞的特异性反应。总的来说，我们报告了一个研究HIS小鼠中体内人类T细胞肿瘤免疫的平台，通过强调自发Raji肿瘤消退、克隆TCR扩张和T细胞记忆。©2023年作者。

胶质母细胞瘤是高度侵袭性和化疗耐药性的癌症，使得它们很难治疗。慢性炎症是胶质母细胞瘤进展的主要驱动因素，因为它促进了炎症途径（如NF-κB信号通路）的异常激活，从而推动癌细胞的侵袭和血管生成。NF-κB因子通常与其自身家族成员二聚体化，但新兴证据表明它们与其他致癌因子的杂交相互作用会促进新靶基因的转录和功能。在这里，我们展示了非经典NF-κB激活直接调节ETS1启动子中的p52，激活其表达。这以一种胶质母细胞瘤特异性的方式影响了ETS1的基因组和转录谱。我们进一步证明，增强的非经典NF-κB信号通路促进p52和ETS1的共定位，导致非NF-κB和非ETS胶质母细胞瘤促进基因的转录激活。我们得出结论，p52诱导的胶质母细胞瘤细胞ETS1过表达重塑了p52和ETS1的全基因组调节网络，从而在转录水平上推动了癌症的进展。 ©2023年，作者。

再生障碍性贫血（AA）是一种潜在致命的骨髓衰竭综合症，其特征是造血干/祖细胞匮乏、不同程度的细胞减少和骨髓间质脂肪浸润。最新的基因组研究揭示了体细胞突变与AA患者髓系癌症之间的联系。目前这些突变对AA患者的影响尚不确定。我们对279例AA患者和174例骨髓增生异常综合症（MDS）患者进行了回顾性研究，并使用下一代测序（NGS）在他们的骨髓细胞中进行了22个基因的靶向测序。分析了体细胞突变与预后相关性和治疗反应。在279例AA患者中，25例（9.0％）患者存在体细胞突变，20例（7.2％）患者存在一种突变。最常见的基因突变是ASXL1（3.2％的患者）、DNMT3A（1.8％）和TET2（1.8％）。在MDS组中，174例患者中有120例（69.0％）存在体细胞突变，其中81例患者（46.6％）有多个突变。最常见的基因突变是U2AF1（24.7％的患者）、ASXL1（18.4％）和TP53（13.2％）。与MDS患者相比，AA患者存在较低频率的体细胞突变，且多数只有一种突变。同样地，AA患者中位变异等位基因频率低于MDS患者（6.9％与28.4％）。在突变（SM）组中，3个月和6个月的整体反应分别为37.5％和66.7％。此外，与未发现体细胞突变（N-SM）组相比，并没有显著差异。在2年的随访期间，SM组中发生了4例（20％）死亡，N-SM组中发生了40例（18.1％），两组之间的总生存和事件无进展生存没有显著差异。我们的数据表明，在NGS中只有少数AA患者检测到与髓系肿瘤相关的体细胞突变。AA和MDS患者具有不同的基因突变模式。与MDS相比，AA患者的体细胞突变特征是较低的突变频率、主要是一种突变和较低的突变等位基因负担中位数。体细胞突变是老年人中常见的发现，并且随着年龄的增加而增加。血小板计数影响了三个月的治疗反应，而铁蛋白水平影响了六个月的结果，而体细胞突变与治疗反应或长期生存无关。但是，我们突变患者的队列很小，这个结果需要进一步用大样本确认。©2023年作者。

多细胞生物的发育取决于细胞粘附分子（CAM），它们连接细胞以构建组织。免疫球蛋白超家族（IgSF）构成了CAM中最大的家族之一。该家族的成员调节诸如突触形成、精子发生、白细胞-内皮相互作用或上皮细胞-细胞黏附等多种过程。它们通过它们的细胞外区域在顺式和反式上经历同源和异源相互作用。它们的胞浆区域经常结合支架蛋白以组装信号复合物。跨膜和免疫球蛋白域含1（TMIGD1）是一种具有两个Ig样结构域和一个含有PDZ结合基序的短胞浆尾巴的IgSF成员。最近的观察表明TMIGD1在上皮细胞中具有多种功能，并且在抑制恶性细胞行为中起着关键作用。在这里，我们回顾了TMIGD1的分子特征、其与胞浆支架蛋白的相互作用、其表达的调节以及它在结肠直肠癌和肾癌中的下调。©2023年。作者（S）。

低氧诱导因子1α（HIF1α）在t（8;21）急性髓系白血病（AML）中异常过度表达，并通过转录激活DNA甲基转移酶3α导致DNA高甲基化，起着癌基因的功能。然而，HIF1α是否影响RNA N6-甲基腺嘌呤（m6A）甲基转移酶仍不清楚。我们发现HIF1α促进肾母细胞瘤1相关蛋白（WTAP）的表达，该蛋白是m6A甲基转移酶复合物的主要成分， 显著改变了全转录组m6A分布，并增强了t（8;21）AML的细胞增殖。与此一致，WTAP在t（8;21）AML患者中高表达，并预示着不良预后。此外，WTAP敲低抑制了白血病细胞的生长，诱导了凋亡和分化。在机理上，HIF1α通过直接结合其启动子区域的缺氧应答元件，转录激活WTAP基因表达。对HIF1α-WTAP轴的药物或基因干预导致赖氨酸去甲基化酶4B（KDM4B）转录本的m6A水平降低，其降解增加，与KDM4B的较低表达和在赖氨酸9上组蛋白H3的三甲基化水平更高相关。 KDM4B敲低抑制了体外和小鼠中的白血病细胞生长。因此，HIF1α介导WTAP的高表达增强了白血病细胞的恶性行为，并通过监控m6A依赖KDM4B翻译推动了m6A RNA甲基化和组蛋白甲基化之间的相互作用。 © 2023年作者，在Springer Nature Limited的独家许可下。

P-糖蛋白（P-gp / ABCB1）介导的多药耐受性（MDR）严重限制了肿瘤化疗的疗效。我们最近报道了磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）110α和110β亚单位可以是逆转P-gp介导的MDR的肿瘤治疗新靶点，BAY-1082439作为针对PI3K 110α和110β亚单位的抑制剂可通过下调癌细胞中P-gp表达来逆转P-gp介导的MDR。但是，BAY-1082439的溶解度非常低，半衰期短且体内清除速率高。迄今为止，未报道具有靶向PI3K P110α和P110β的功能并逆转P-gp介导的MDR的肿瘤纳米系统。在我们的研究中，建立了一种肿瘤靶向药物传递纳米系统PBDF，它由生物可降解的PLGA-SH纳米粒子（NPs）分别封装了阿霉素（DOX）和BAY-1082439，并被连接到黄金纳米棒（Au NRs）上，并修饰有FA-PEG-SH，以增强逆转P-gp介导的MDR的效果和靶向肿瘤细胞的能力，进一步增强对P-gp过度表达的MDR肿瘤的抑制效率。体外实验表明，与自由DOX和自由BAY-1082439相比，PBDF NPs极大地增强了DOX的摄取量，改善了逆转MDR的活性，抑制了细胞增殖，并在KB-C2细胞中诱导了S期阻滞和凋亡。体内实验进一步证明，PBDF NPs提高了DOX的抗肿瘤能力并抑制了KB-C2肿瘤的发展。值得注意的是，PBDF NPs处理可以抑制裸鼠肝脏和肺脏中KB-C2细胞的转移，显示出无明显的体外或体内毒性。 版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。

组织驻留记忆性T（TRM）细胞为局部感染提供免疫防御，并且可以抑制癌症进展。然而，慢性炎症对TRM激活的影响程度以及肿瘤发生前存在于组织中的TRM细胞对人类癌症演化的影响尚不清楚。我们对从未吸烟者（NSs）和吸烟者（ESs）的健康肺部和肺癌进行了深入的分析，发现ES肺部的TRM样表型细胞具有增强的免疫监视证据。在临床前模型中，肿瘤特异性或旁观者TRM样细胞在肿瘤发生前存在，增强了免疫细胞的招募，导致通过MHC类I蛋白表达的丧失和对免疫检查点抑制剂的耐药性进行肿瘤免疫逃逸。在人类中，仅ES患者发生的肿瘤经历了克隆性免疫逃逸，与烟草相关的突变签名或致癌驱动因子无关。这些数据表明，肿瘤发展前增强的TRM样活性塑造了肿瘤免疫原性的演化，并可以影响免疫治疗结果。

急性髓系白血病（AML）是由于包括无症状克隆造血在内的异常造血前状态导致的致命性疾病。遗传变异的积累是白血病转化的原因之一。然而，非遗传因素，包括特定基因的过度表达，也有助于前癌性到癌性的过渡。其中，p53抑制剂Murine Double Minute X (MDMX) 在白血病发生中扮演着至关重要的角色。MDMX广泛地在绝大多数AML病例中过度表达，包括在造血干/祖细胞（HSPC）水平上。最近，在骨髓增殖异常综合征患者的HSPC中显示高表达的MDMX与白血病转化有关，临床前研究证明MDMX过度表达加速了前癌性小鼠模型的转化，包括克隆造血模型。通过激活细胞内p53活性，MDMX抑制显示出抗白血病作用。但是，MDMX在引发白血病转化中的分子机制非常复杂。在疾病的进展过程中，既涉及到p53依赖性机制，也涉及到独立的机制。本文讨论了MDMX的典型和非典型功能以及这些功能如何参与维持、扩张和向恶性进展的前癌性干细胞。此外，本文还讨论了如何通过靶向前癌性干细胞中的MDMX可能预防白血病转化的策略。版权所有©2023 Elsevier Inc. 发布。