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Eur J Nucl Med Mol I
2023 Apr 22
DirkZboralski,FrankO...
Fibroblast activation protein targeted radiotherapy induces an immunogenic tumor microenvironment and enhances the efficacy of PD-1 immune checkpoint inhibition.
Eur J Nucl Med Mol I
FAP是一种膜结合的蛋白酶，因其在肿瘤中高水平而在正常组织中表达有限，正在作为全癌症靶点进行研究。FAP-2286是一种放射性药物，由两个功能元素组成，FAP靶向肽和用于连接放射性同位素的螯合剂，用于临床治疗固体肿瘤。在临床前阶段，我们评估了FAP-2287在免疫调节和抗肿瘤效力方面的作用，FAP-2287是FAP-2286的小鼠代用品，与放射性同位素Lutetium-177（177Lu）结合用于单一疗法和与PD-1抗体联合治疗。我们使用携带MCA205小鼠FAP表达肿瘤（MCA205-mFAP）的C57BL/6小鼠分别接受177Lu-FAP-2287、抗PD-1或两种联合治疗。使用SPECT/CT扫描评估177Lu-FAP-2287在肿瘤中的吸收，使用肿瘤体积和生存时间测量治疗效果。通过流式细胞术、RNA表达和免疫组织化学分析，评估肿瘤浸润细胞的免疫分析。177Lu-FAP-2287迅速积聚于MCA205-mFAP肿瘤中，导致显著抑制肿瘤生长和更长的生存时间。抗PD-1和联合治疗也观察到显著的肿瘤生长抑制。在肿瘤的流式细胞术分析中，177Lu-FAP-2287增加了CD8+ T细胞的浸润，该浸润在与抗PD-1合并治疗中得以保持。CD8+ T细胞的增加伴随着STING介导的I型干扰素应答的诱导和共刺激分子（如CD86）水平的增高。在临床前模型中，FAP靶向放射治疗通过调节肿瘤微环境和增加肿瘤浸润的CD8+ T细胞，增强了抗PD-1介导的肿瘤生长抑制。这些发现为在FAP阳性肿瘤中开展联合177Lu-FAP-2286放射治疗和免疫检查点抑制的临床研究提供了合理性。
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Eur J Nucl Med Mol I
2023 Apr 22
JonathanGear,Carolin...
EANM enabling guide: how to improve the accessibility of clinical dosimetry.
Eur J Nucl Med Mol I
放射剂量学可以作为个体化分子放射治疗 (MRT) 手段的有用工具，以实现疗法诊断概念的不断发展。然而，附加的资源要求往往被视为实施的障碍。本指南讨论了剂量学要求，并演示了如何将剂量学方案针对中心可用的设施进行个性化定制。旨在帮助希望启动剂量学服务但可能没有一些更为成熟的治疗和剂量学中心的经验或资源的中心。本指南还讨论了多学科的方法和不同的人员需求，并回顾了关键设备示例，这些协议展示了核医学中实施主要治疗，包括治疗良性甲状腺疾病的 [131I]-NaI，用于神经内分泌肿瘤的 [177Lu]-DOTATATE 和 131 I-mIBG，以及用于无法切除的肝癌的 [90Y]-微粒子。© 2023作者，独家授权Springer-Verlag GmbH Germany、Springer Nature的一部分。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Apr 22
AnitaJensen,MirnabiP...
Arts and culture engagement and mortality: A population-based prospective cohort study.
Disease Models & Mechanisms
本研究的目标是调查去剧院/电影院和艺术展览馆的人在过去一年中的各种死亡率之间的关系，包括全因死亡率、心血管疾病（CVD）、癌症和其他因素引起的死亡率。瑞典斯堪尼亚地区的公共卫生邮政调查在成人人群（18-80岁之间）进行了分层随机抽样，参与率为54.1％，本研究纳入了25,420名参与者。基线2008年调查数据与死因登记数据相关联，以创建一个具有8.3年随访的前瞻性队列。在生存（Cox）回归模型中，调查了去剧院/电影院、去艺术展览馆和死亡率之间的关联。稍微超过四分之一的人（26.5％）在过去一年中去过剧院/电影院和艺术展览馆，36.6％只去过剧院/电影院，4.9％只去过艺术展览馆，而32％两者都没有去过。在过去一年内没有去剧院/电影院与更高的全因死亡率和CVD死亡率有关。未去艺术展览馆与更高的全因死亡率和其他原因死亡率有关。在过去一年既没有去剧院/电影院也没有去艺术展览馆的情况下，与更高的全因、CVD和其他原因的死亡率有关。参加艺术和文化活动与减少CVD和其他原因的死亡率有关，但不一定与癌症死亡率有关，尽管模型不完美。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Apr 22
KevinGonthier,CindyW...
Isocitrate dehydrogenase 1 sustains a hybrid cytoplasmic-mitochondrial tricarboxylic acid cycle that can be targeted for therapeutic purposes in prostate cancer.
Disease Models & Mechanisms
雄激素受体（AR）是前列腺癌（PCa）细胞代谢的已知协调者，尤其是通过诱导氧化线粒体代谢计划。有趣的是，AR调节细胞质异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）而非线粒体内的IDH2和IDH3。本文旨在理解IDH1在PCa中的功能作用。使用小鼠模型、人类PCa细胞系和人类患者源器官样体（PDOs）研究正常前列腺和PCa中IDH酶的表达和活性。然后，将IDH1的遗传和药物抑制与细胞外荷尔蒙分泌分析和气相色谱质谱分析用于代谢组学分析和体外和体内癌细胞增殖。在PCa细胞中，超过90%的总IDH活性是通过IDH1介导的，而不是其线粒体内的对应酶。这种情况似乎源于特殊的前列腺代谢计划，如在小鼠前列腺和PDOs中观察到的。IDH1的药物和基因抑制影响线粒体呼吸作用，这表明这种细胞质酶对PCa的线粒体三羧酸循环（TCA）有贡献。基于质谱的代谢组学证实了这个假设，显示IDH1的抑制影响碳通量进入TCA循环。因此，IDH1的抑制减缓了PCa细胞在体外和体内的增殖。这些结果证明了PCa细胞具有依赖IDH1的混合型细胞质-线粒体TCA循环。这种代谢酶是PCa细胞的代谢弱点，也是潜在的新治疗靶标。本文受版权保护，所有权利均被保留。
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CYTOTHERAPY
2023 Apr 21
ElaineLau,GeorgeKwon...
Allogeneic chimeric antigen receptor-T cells with CRISPR-disrupted programmed death-1 checkpoint exhibit enhanced functional fitness.
CYTOTHERAPY
免疫检查点的治疗性干扰显著推进了治疗癌症的方法。程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体-1轴在下调T细胞功能方面发挥着显著作用，为增强CAR-T细胞疗法的疾病修改作用提供了一个可行的策略。为了处理检查点干扰，使用下一代基于CRISPR的平台（Cas9 chRDNA）对原代人类T细胞进行基因组编辑，通过敲除编码PD-1受体的PDCD1基因来实现。将特异性针对CD19的嵌合抗原受体位点特异性插入到T细胞受体α常量基因座中，以推动细胞毒性活性。这些异基因CAR-T细胞（CB-010）与基因相同但没有PDCD1敲除的CAR-T细胞相比，可促进小鼠在B细胞恶性肿瘤的已建立的原位肿瘤异种移植模型中更长时间的生存。CB-010的持久动力学与没有PDCD1干扰的CAR-T细胞在血液学组织中相似，表明建立的肿瘤异种移植的强大初始减负是由于增强了机能适应性。通过单细胞RNA-Seq分析，与没有PDCD1敲除的基因工程CAR-T细胞相比，CB-010细胞表现出更少的调节性T细胞，更低的疲劳表型和减少的功能障碍标记，并具有更高的激活、糖酵解和氧化磷酸化标记。此外，观察到线粒体代谢适应性增强，包括增加的呼吸能力，也是未分化T细胞的标志。在同源异基因CAR-T细胞疗法的背景下，基因组PD-1检查点干扰可能为治疗B淋巴细胞恶性肿瘤提供一个引人注目的选择。版权所有©2023国际细胞与基因治疗学会。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Apr 22
JialiSun,ZhilinLiu,H...
Azide-Masked Resiquimod Activated by Hypoxia for Selective Tumor Therapy.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
Resiquimod（R848）是一种免疫调节剂，由于肿瘤选择性低而导致严重的全身性炎症反应，因此阻碍了它在癌症治疗中的使用。因此，开发了一种R848的偶氮酰蒙蔽前药（R848-N3），它在缺氧肿瘤中被选择性激活为R848。与相同剂量的R848相比，R848-N3显着降低了治疗小鼠的促炎细胞因子到1/12。此外，利用丛枝藤毒素A4纳米粒子（CA4-NPs）提高了R848-N3的肿瘤选择性，通过升高肿瘤缺氧水平。与给药后1小时的R848肿瘤内注射相比，R848-N3 + CA4-NPs具有更高的肿瘤选择性。肿瘤中活性的R848浓度是心脏的21.45倍。由于R848-N3的高肿瘤选择性，R848-N3 + CA4-NPs + 抗PD1表现出94.1％的肿瘤抑制和40.0％的肿瘤治愈作用。因此，本研究强调了偶氮酰蒙蔽策略在开发具有减少毒性的肿瘤选择性前药方面的潜力。本文受版权保护。版权所有。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Apr 22
ZsófiaKüronya,Kriszt...
[Immune combination possibilities in the first-line treatment of metastatic renal cell cancer].
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
转化为简体中文并保持原来的句子结构：
转移性肾癌的一线治疗可以分为三个主要阶段。 2006年，酪氨酸激酶抑制剂问世，细胞因子时代被取代。 直到2018年，标准的一线治疗是使用舒尼替尼或帕博西尼。 在过去的十年中，已经尝试了许多结合这些已获批准或正在开发的药物的尝试，但主要是由于无法忍受的毒性而没有成功。 在2018年，我们在转移性肾肿瘤的治疗中达到了一个新阶段。 今年，ipilimumab和nivolumab的联合免疫疗法获得了批准。 从那时起，免疫疗法和靶向治疗的联合治疗导致了成功。 我们总结的主要目标是按时间顺序呈现在欧洲已经获得批准的联合治疗的临床试验，以及最新的III期临床试验。 还旨在提供一个简要实用的指南，以便根据这些试验的结果来决定一线治疗。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Apr 22
TimSchutte,LaurienJZ...
Beyond Skin Rash: Alpelisib-Induced Anaphylactic Reactions.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
Alpelisib是一种口服的特异性PI3K抑制剂，与fulvestrant联合使用，用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA突变转移性乳腺癌患者。与alpelisib的药物不良反应很常见，包括高血糖和皮疹。在这里，我们描述了两例进行alpelisib治疗的逐渐恶化的PIK3CA突变转移癌患者出现了超出皮疹的非常规和危及生命的反应。Case-A（阴道癌）：在治疗10天后，她出现了干眼症、全身皮疹和瘙痒。中断了alpelisib，并进行了症状性治疗。由于肿瘤有初步的反应，重新尝试了治疗。减少alpelisib的剂量后90分钟，她出现了过敏反应，伴有血管性水肿、低血压和皮疹。Case-B（乳腺癌）：在治疗11天后，她出现了皮疹，中断了alpelisib。重新开始使用时，她感到脸部和耳朵有刺痛感和一些皮肤红斑。鉴于轻微的皮疹，进行了带有预防措施的第二次再次尝试。减少alpelisib的剂量90分钟后，她出现了I型过敏反应，伴有血管性水肿、刺痛和皮疹。在这两种情况下，确诊为I型过敏反应，进行了症状性治疗，永久停止使用alpelisib，患者在接下来的一周（多周）完全康复。本报告强调在与alpelisib相关的皮疹的鉴别诊断中，考虑I型过敏反应的重要性。即使在治疗几天后出现反应，也不能排除I型过敏反应的可能性。再次尝试可能是危险的，应始终仔细考虑或甚至避免。© The Author(s) 2023. Published by Oxford University Press.
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Apr 22
ManLiu,NaLi,Hongzhen...
The Mutational, Prognostic, and Therapeutic Landscape of Neuroendocrine Neoplasms.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
神经内分泌肿瘤（NENs）是临床和基因上异质性的恶性肿瘤，因此迫切需要全面了解其潜在的分子特征、预后标志和潜在治疗靶点。我们应用下一代测序和免疫组化方法，对47名患者的NENs进行了基因组和免疫学分析，根据分化程度和原发性定位进行了区分。在恶性分化的神经内分泌癌（NECs）和良性分化的神经内分泌瘤（NETs）中，发现了不同的分子特征；我们发现NECs中的肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤新抗原负荷（TNB）明显高于NETs。值得注意的是，我们识别出一个由7个基因组成的组合 (MLH3、NACA、NOTCH1、NPAP1、RANBP17、TSC2 和 ZFHX4)，作为NENs的新的预后标志；在任何一个7个基因中带有突变的患者，其存活率显著较差。此外，浆细胞白血病抗原（HLA）的杂合缺失（LOH）和生殖细胞同质性在NENs中很常见，分别占39%和36%。值得注意的是，HLA LOH是NEN患者亚组的重要预后生物标志物。最后，我们分析了NENs的临床可操作靶点，发现TMB高（TMB-H）或基因突变TP53、KRAS和HRAS是最常见的治疗指标，可用于免疫检查点阻滞（ICB）和靶向治疗。我们的研究揭示了NENs的异质性，并发现了新的预后标志和潜在治疗靶点，将引导未来改善NEN患者的临床管理。© 作者（2023）。由牛津大学出版社出版。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Apr 20
MitchellHRosner,BenS...
Glomerular Filtration Rate Measurement and Chemotherapy Dosing.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
用于治疗恶性肿瘤的许多化疗药物都要通过肾脏清除。因此，准确了解肾功能对于确保正确使用药物剂量、最大限度地发挥药效并最小化毒性至关重要，这些药物通常具有较窄的治疗指数。更使这个问题更引人注目的是，患有癌症的患者常常会遇到肾功能受损的情况，如以肾小球滤过率（GFR）评估的情况。最近的数据和专家指南建议使用慢性肾病 - 流行病学合作公式来指导肾功能评估，除非需要临床直接测量GFR。关于肾功能测量的争议包括在该公式中使用种族、基于体表面积指数和根据慢性肾病阶段还是预估GFR离散值的药物剂量。开发准确的实时GFR测量方法可能有望实现更准确的这些重要药物的剂量控制。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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