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GENES & DEVELOPMENT
2023 Apr 21

MartijnGSRutten,YuLe...
Normalization of hepatic ChREBP activity does not protect against liver disease progression in a mouse model for Glycogen Storage Disease type Ia.
GENES & DEVELOPMENT
1型肝糖原贮积病(GSD Ia)是一种先天性代谢错误,由于葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC1)活性缺陷所致,导致严重的肝肿大和增加肝癌风险。肝GSD Ia的特征是一种葡萄糖敏感的转录因子--碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的始终活化。我们之前已经显示,ChREBP活化能够限制肝GSD Ia中的非酒精性脂肪肝(NAFLD)。由于ChREBP被提出作为一种支持肿瘤进展的促癌分子开关,我们假设ChREBP规范化能够保护肝GSD Ia患者免受肝脏疾病进展的损害。将肝细胞特异性的G6pc基因敲除(L-G6pc-/-)小鼠用AAV-shChREBP处理以规范化肝脏中的ChREBP活性。结果,ChREBP规范化在GSD Ia小鼠中引起了异常增生的肝脏生长、极大的肝细胞大小,并伴有肝脏炎症的增加。此外,肝脏ChREBP规范化还导致了著名的促癌蛋白Yes Associated Protein(YAP)的核水平增加以及它的转录靶标在ChREBP规范化的GSD Ia小鼠中被诱导表达。肝脏ChREBP规范化还在GSD Ia小鼠中诱导了DNA损伤和有丝分裂活性,同时增加了染色体不稳定性、细胞质DNA传感cGAS-STING通路、衰老和肝细胞去分化的基因表达。总之,我们的发现表明,ChREBP活性限制肝肿大,同时减缓肝脏疾病进展,并保护肝GSD Ia患者免受染色体不稳定性的损伤。这些结果排除了ChREBP作为GSD Ia肝脏疾病治疗的治疗靶点的可能性。此外,它们强调了建立肝脏ChREBP的特异性作用以定义其预防或治疗晚期肝脏疾病的治疗潜力的重要性。©2023. 作者(们)。
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FERTILITY AND STERILITY
2023 Apr 19

DavidHuang,MeaganCha...
B-cell lymphoma 6 (BCL6) expression significantly differs by uterine preparation method used for frozen embryo transfer.
FERTILITY AND STERILITY
为了确定B细胞淋巴瘤6(BCL6)在着床窗口期内的差异表达情况,与常用于冷冻胚胎移植的各种子宫准备方案相关的子宫内膜异位症标志物被推测可用于预测孕产不良结果。回顾性队列研究;地点:学术中心;受试者:进行子宫内膜活组织检查以评估BCL6的不孕症患者;接受的医学处理:外源性雌二醇和/或孕酮;主要结局指标:子宫内膜BCL6 HSCORE 和过度表达(HSCORE > 1.4);结果:分析了244名患者:76名患者在自然月经周期中未接受外源性激素曝露(NC),25名患者在改良的自然周期胚胎移植方案下进行了取样,其方案包括注射绒毛膜促性腺激素α和黄体期阴道孕酮补充(mNC),143名患者在计划周期胚胎移植方案下进行了取样,其方案涉及雌二醇和肌肉内注射孕酮油(PC)。NC 中的中位数 HSCORE(四分位数范围)最高 [3.0(1.8-3.6)]。相比于 NC,mNC [1.1(0.4-2.1)](p<0.01)及 PC 组 [0.8(0.3-1.3)](p<0.01)的 BCL6 表达显著较低。BCL6 过度表达(HSCORE >1.4)在 NC 中观察到 80.3%,在 mNC 中观察到 40.0%,而在 PC 中观察到 23.1%(p<0.01)。调整协变量后,接受外源性孕酮处理的子宫内膜,与自然月经周期相比,BCL6 过度表达的几率明显降低(mNC 的调整 OR 0.12 [95% CI 0.04-0.35],p<0.01,PC 的 OR 0.08 [95%CI 0.04-0.17],p<0.01)。BCL6 的表达因子宫准备方法的不同而不同,在使用外源性孕酮情况下,表达水平较低。医疗性子宫内膜状态下 BCL6 测试的可靠性和实用性需要进一步研究。版权所有©2023。Elsevier出版。
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EUROPEAN UROLOGY
2023 Apr 19

BrittneyHCotta,ToniK...
Current Landscape of Genomic Biomarkers in Clear Cell Renal Cell Carcinoma.
EUROPEAN UROLOGY
对结节性肾细胞癌(ccRCC)分子生物学的深入理解带来了临床转化的基础,以改善患者护理水平。对ccRCC中基因组生物标志物相关的临床影响数据进行回顾和情境化分析。我们进行了系统的文献查找,重点关注基于基因组的生物标志物,特别是研究评估临床结果的研究。肿瘤测序技术的进步已经快速增加了对ccRCC分子基础的了解,从而发现了多个候选基因组生物标志物。这些生物标志物包括体细胞基因突变(如VHL、PBRM1、SETD2和BAP1),拷贝数变异、转录组多基因标志和特定的免疫细胞种群。其中许多生物标志物已经评估了它们与生存率的关联,还有少量作为潜在的全身治疗反应预测因子。在这个范围的回顾中,我们详细讨论了许多生物标志物。需要进一步的研究来继续优化和验证这些分子工具的风险分层,最终的目标是改善临床决策和患者预后。目前,在组织或血液基础的ccRCC生物标志物中,还没有被纳入日常临床实践,该领域仍在快速扩展。需要开发和验证这些工具,以改善肾癌患者护理水平。基因组生物标志物有可能更好地预测结果并为肾癌患者选择最适当的治疗方法,但在这些目前开发的生物标志物被采用到临床实践之前,还需要进一步的研究。版权所有©2023年欧洲泌尿专科协会。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
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EUROPEAN UROLOGY
2023 Apr 19

PrimoNLara,EdwardMay...
Bone Biomarkers and Subsequent Survival in Men with Hormone-sensitive Prostate Cancer: Results from the SWOG S1216 Phase 3 Trial of Androgen Deprivation Therapy with or Without Orteronel.
EUROPEAN UROLOGY
骨生物标志物对去势抵抗性前列腺癌男性患者整体生存率(OS)的预测能力非常强,但在激素敏感性前列腺癌(HSPC)方面尚未完全建立。骨生物标志物在HSPC中被作为雄激素削减疗法±CYP17抑制剂orteronel的第三期研究的一部分进行了前瞻性评估。患者被随机分为训练组(n=316)和验证组(n=633)。应用递归分区和Cox比例危险模型。从患者血清中评估骨吸收(C末端端肽和吡啶啉)和骨形成标志物(C末端胶原前肽和骨碱性磷酸酶)。在1279名男性中,有949名患者有可评估的基线骨生物标志物。确定了四种生物标志物的升高水平的最佳截止点(所有p <0.05),这些标志物与较差的OS有关联。在验证组中调整了临床风险因素后,升高的骨生物标志物与死亡风险的增加存在显著统计学关联(风险比范围为1.37到1.92)。应用于训练组的递归分区算法识别出三个风险组(低、中、高),根据骨生物标志物的组合确定不同的OS结果(中位OS:8.2、5.1和2.1年),这些结果在验证组中得到了证实。在开始雄激素削减疗法的HSPC男性中,骨生物标志物强烈且独立地预测OS。骨生物标志物的水平单独或与临床协变量相结合,可识别生存期结果不同的男性子集。这些结果验证了骨生物标志物评估在HSPC状态下的临床价值,并将骨生物标志物的实用性扩展到去势抵抗性状态之外。在新诊断的转移性前列腺癌男性中,高水平的骨转换生物标志物与较短的寿命有关。版权所有©2023年欧洲泌尿外科协会。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Apr 21

KonstantinOkonechnik...
3D genome mapping identifies subgroup-specific chromosome conformations and tumor-dependency genes in ependymoma.
Disease Models & Mechanisms
室管膜瘤是大脑或脊髓的一种肿瘤。室管膜瘤的最常见和具有侵袭性的分子群是幕上ZFTA融合相关和后颅窝室管膜瘤A群。在这两个群体中,肿瘤主要发生在年幼的儿童身上,治疗后常常复发。尽管近年来已揭示了这些疾病的分子机制,但它们仍然难以针对,需要紧急创新治疗方法。在本研究中,我们使用全基因组染色体构象捕获(Hi-C)技术,结合CTCF和H3K27ac ChIP-seq、基因表达及DNA甲基化分析,鉴定与异常基因表达相关的染色体构象和调节机制。特别是,我们观察到结构变异引起的新拓扑关联区域(“新TAD”)、特异性3D染色质环以及CTCF绝缘体的DNA高甲基化替代,导致新的拓扑结构形成。通过抑制实验,我们验证了这些三维基因组构象涉及的基因在特定群体的患者来源性室管膜瘤模型中对存活的重要性。因此,本研究扩展了我们通过3D基因组构象揭示肿瘤依赖基因的能力,即使在缺乏可靶向基因突变的肿瘤中也是如此。© 2023年,作者。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Apr 21

ZhuFang,HongPu,Xiao-...
MRI radiomics signature to predict lymph node metastasis after neoadjuvant chemoradiation therapy in locally advanced rectal cancer.
Disease Models & Mechanisms
研究使用T2WI和表观扩散系数(ADC)图像进行的MRI放射组学分析,在新辅助化疗和放疗(nCRT)前后分别或同时预测局部晚期直肠癌(LARC)患者nCRT后淋巴结状态的表现。材料和方法:回顾性纳入2022年6月至2022年12月期间,83例LARC患者(训练队列n = 57,验证队列n = 26)。从基线和nCRT后MRI的T2WI和ADC图像上提取了所有放射组学特征的VOI。通过从支持向量机中选择的最具预测性的放射组学标记和临床参数组合构建了七种临床-放射组学模型。接受者操作特征曲线(ROC)用于评估模型的性能。最佳模型基于LNM应用于使用Kaplan-Meier分析评估5年无病生存(DFS)。终点是在术后随访期间临床或放射学的局部区域性复发或远处转移。在训练(AUC = 0.895,95%CI:0.838-0.953)和验证队列(AUC = 0.900,95%CI:0.771-1.000)中,临床- deltaADC放射组学联合模型表现出良好的预测nCRT后LNM的性能。临床-deltaADC放射组学- postT2WI放射组学联合模型也显示出良好的表现(训练集AUC = 0.913,95%CI:0.838-0.953;验证集AUC = 0.912,95%CI:0.771-1.000)。至于亚组分析,临床-deltaADC放射组学联合模型在预测ypT0-T2(AUC = 0.827,95%CI:0.649 )和ypT3-T4阶段(AUC = 0.934,95%CI:0.864-1.000)的LNM时表现出良好的性能。在ypT0-T2阶段,基于临床-deltaADC放射组学联合模型的LNM可以评估5年DFS(P = 0.030)。临床-deltaADC放射组学联合模型可预测nCRT后LNM,并且基于此联合模型LNM在ypT0-T2阶段与5年DFS有关。© 2023年,作者(以独家许可证授予Springer Science+Business Media,LLC,属于Springer Nature)。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Apr 21

JuHeeLee,YonJiKim,Yi...
Person-Centered Navigator Program for People with Parkinson's Disease: A Pilot Study.
Disease Models & Mechanisms
虽然帕金森病是慢性疾病且需要终身综合护理,但专门针对帕金森病(PD)的导航员计划有限。由于大多数病人导航文献侧重于肿瘤治疗并基于西方背景,因此本研究旨在开发一种针对PD的以人为中心的导航员计划,并在韩国背景下评估其初步结果和可行性。该计划使用“分析、设计、开发、实施和评估”模型和“专业导航框架”开发。最初,招募了28名参与者参加为期8周的导航员计划。保留率为82%。社交功能在基线后12周得到显着改善。参与者对该计划表示高度满意,表明它得到了良好的接受。本研究根据PD特定需求和韩国背景系统地开发了导航员计划。未来的模型应着重于个人和参与属性。针对患有PD的人的导航员计划代表了适当且不断发展的医疗干预。
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J Exp Clin Canc Res
2023 Apr 20

Cong-HuiYao,JoonSeok...
Uncoupled glycerol-3-phosphate shuttle in kidney cancer reveals that cytosolic GPD is essential to support lipid synthesis.
J Exp Clin Canc Res
甘油酸三磷酸穿梭系统(G3PS)是一种重要的NADH穿梭系统,它在细胞质内再生还原当量并在线粒体产生能量。在这里,我们证明G3PS在肾癌细胞中被解耦,在这种细胞中,细胞质反应的速度约为线粒体反应的4.5倍。高通量通过细胞质甘油酸-3-磷酸脱氢酶(GPD)是维持氧化还原平衡和支持脂质合成所必需的。有趣的是,通过敲低线粒体GPD(GPD2)抑制G3PS对线粒体呼吸没有影响。相反,GPD2缺失上调转录水平的细胞质GPD,并通过增加甘油酸-3-磷酸供应促进癌细胞增殖。GPD2敲低肿瘤的增殖优势可以通过药理抑制脂质合成来消除。综上所述,我们的结果表明,G3PS不需要作为完整的NADH穿梭系统运行,而是被截短以支持肾癌中的复杂脂质合成。版权所有 ©2023 Elsevier Inc.。
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DIABETES & METABOLISM
2023 Apr 22

SomaKumasaka,YukoSek...
Predictive value of prostate calcification for future cancer occurrence: a retrospective long-term follow-up cohort study.
DIABETES & METABOLISM
尽管盆腔CT图像中经常发现前列腺钙化,但通常认为钙化本身并不具有临床意义。最近的一项组织学研究提出了前列腺钙化和前列腺癌发生之间的关联。我们的目标是确定前列腺钙化对未来前列腺癌发生的预测价值。我们对于2010年4月至2011年3月期间进行盆腔不增强CT检查且此前没有前列腺癌病史的男性患者进行了回顾性分析,并进行了至2021年12月的随访。使用Cox比例风险模型评估前列腺癌的风险,包括前列腺钙化(定义为CT衰减值≥130 HU的高密度面积大于3mm),控制年龄、身体质量指数(BMI)、高血压和糖尿病。共评估了636名男性患者(平均年龄为68岁±9【标准偏差】)。随访结束时,前列腺癌在前列腺钙化患者中的诊断比例比没有前列腺钙化患者更高(6.5% vs 2.6%)。多元分析表明,CT中的前列腺钙化是未来前列腺癌发生的重要预测因素(风险比[HR] 2.7;95%CI:1.20,5.91;p = 0.016)。在任何其他因素中均未观察到统计学差异。前列腺钙化可能是未来前列腺癌发生的重要预测因素,并可用于风险分层和指导筛查方案。盆腔不增强CT扫描中前列腺钙化的存在与长期随访中前列腺癌发生率的增加有关。
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DEVELOPMENTAL CELL
2023 Apr 17

ValeriaAmodeo,Timoth...
Diet suppresses glioblastoma initiation in mice by maintaining quiescence of mutation-bearing neural stem cells.
DEVELOPMENTAL CELL
胶质母细胞瘤被认为起源于脑室下神经干细胞(NSC),这些细胞获得基因变异。在成年人的大脑中,NSC基本处于静止状态,这表明维持静止状态的非正常调节可能是肿瘤发生的先决条件。虽然抑癌基因p53的失活在胶质母细胞瘤形成过程中是一个常见事件,但是否和如何影响静止的NSC还不清楚。在这里,我们展示p53通过诱导脂肪酸氧化(FAO)来维持静止状态,而在静止NSC(qNSC)中急性p53敲除将导致它们提前到增殖状态。在机制上,这是通过直接转录诱导PPARGC1a而发生的,PPARGC1a进而激活PPARα来上调FAO基因。补充含有ω-3脂肪酸的鱼油,天然PPARα配体,可以完全恢复p53缺失NSC的静止状态,在胶质母细胞瘤小鼠模型中延迟肿瘤的发生。因此,饮食可以抑制胶质母细胞瘤的驱动基因突变,这对于癌症预防具有重要意义。版权所有©2023作者。Elsevier Inc.保留所有权利。
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