肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

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CoralieDorard,Claire...

RAF1 contributes to cell proliferation and STAT3 activation in colorectal cancer independently of microsatellite and KRAS status.

所有人类癌症中超过30%是由RAS突变所驱动的，激活KRAS突变存在于两种主要的结直肠癌（CRC）亚组中，即MSS（微卫星稳定）和MSI（微卫星不稳定）亚组中，占40%。 RAS驱动的肿瘤研究表明，RAS效应物RAF及特别是RAF1扮演重要角色，且可能依赖或独立于RAF激活MEK / ERK模块的能力。本研究表明，RAF1而不是其激酶活性，在MSI和MSS CRC细胞株衍生的球体和患者衍生的器官中，无论KRAS突变状态如何，都发挥着关键作用。此外，我们可以定义一种RAF1转录组签名，其中包括有助于STAT3激活的基因，并且可证明RAF1消融可减少所有CRC球体中STAT3的磷酸化。参与STAT3激活以及促进血管生成的STAT3靶基因也在表达RAF1水平较低的人类原发性肿瘤中下调。这些结果表明，无论KRAS状态如何，RAF1都可能是MSI和MSS CRC中一个吸引人的治疗靶点，并支持开发选择性RAF1降解剂而非RAF1抑制剂用于联合治疗的临床应用。©2023年。作者（S）。

IrenePaassen,JustinW...

Atypical teratoid/rhabdoid tumoroids reveal subgroup-specific drug vulnerabilities.

非典型畸胎瘤/横纹肌母细胞瘤（ATRT）是一种罕见但具有侵袭性的儿童脑肿瘤实体，其特征是基因上的SWI/SNF染色质重塑复合物成员SMARCB1 或SMARCA4的改变。ATRT可以根据其表观遗传特征进行进一步分类为不同的分子亚群。虽然最近的研究表明不同的亚群具有不同的临床特征，但迄今为止尚未开发出特定于亚群的治疗方案。这是由于缺乏代表不同分子亚群的临床前体外模型所导致的。在这里，我们描述了ATRT-MYC和ATRT-SHH亚群的ATRT瘤体模型的建立。我们证明ATRT瘤体保留了亚群特异性的表观遗传和基因表达特征。在我们的ATRT瘤体上进行高通量药物筛选揭示了ATRT-MYC和ATRT-SHH亚群之间以及内部明显的药物敏感性差异。虽然ATRT-MYC普遍对多靶向酪氨酸激酶抑制剂具有高度敏感性，但ATRT-SHH表现出更多样化的反应，其中一部分对NOTCH抑制剂具有高敏感性，这与NOTCH受体的高表达相对应。我们的ATRT瘤体是第一个代表儿童脑肿瘤器官细胞模型，为开发亚群特异性治疗方案提供了代表性的临床前模型。© 2023年。作者（们）。

SarinaCameron,Genevi...

Chronic hypoxia favours adoption to a castration-resistant cell state in prostate cancer.

尽管已经确定了基因组不稳定性[1]和低氧[2,3]作为中危前列腺癌患者复发的风险因素，但预测和治疗复发仍然是一项挑战。这表明在确定这些风险因素的功能影响对促进前列腺癌进展的机制时存在挑战。在这里，我们展示由前列腺肿瘤[4]中观察到的慢性低氧（CH）导致前列腺癌细胞采用雄激素无关状态。具体而言，CH导致前列腺癌细胞采用类似于去势抵抗性前列腺癌细胞的转录和代谢改变。这些改变包括转膜转运器对甲硫氨酸循环和相关途径的增加表达，导致代谢物的增加和糖酵解相关酶的表达。通过靶向葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），我们发现雄激素无关细胞中存在糖酵解的依赖性。总的来说，我们确定了慢性低氧和雄激素无关前列腺癌的可治疗性靶点。这些发现可能提供了额外的针对低氧前列腺癌的治疗策略。©2023.作者。

YunhanJiang,LinaSong...

ROS-mediated SRMS activation confers platinum resistance in ovarian cancer.

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中的主要死亡原因。目前，检查点阻断免疫疗法在卵巢癌中的疗效仅显示出适度的效力，铂类化疗仍然是一线治疗。铂类抗药性的发展是导致卵巢癌复发和死亡的最重要因素之一。通过基因组宽度合成致死RNAi筛选结合细胞系铂反应数据库的无偏datamining，我们报道了没有胞外C末端调节酪氨酸和N末端肌醇化位点的Src-Related Kinase（SRMS），一种非受体酪氨酸激酶，是一种新型的MKK4-JNK信号的负调节因子在铂处理下发挥重要作用，对卵巢癌的铂效力起重要作用。特异抑制SRMS会使p53缺陷的卵巢癌细胞对铂感受性增加。机理上，SRMS作为铂诱导ROS的“传感器”。铂治疗引起的ROS激活SRMS，该ATP酪氨酸酶通过直接磷酸化MKK4的Y269和Y307抑制MKK4的激酶活性，从而抑制MKK4-JNK的激活。抑制SRMS会通过抑制MCL1转录来增强MKK4-JNK介导的细胞凋亡，从而提高铂的治疗效果。重要的是，通过一种“药物再利用”的策略，我们发现PLX4720，一种选择性B-RafV600E小分子抑制剂，是一种新型的SRMS抑制剂，可在卵巢癌体外和体内强力促进铂的效力。因此，以PLX4720作为SRMS的靶点有望提高铂类化疗的效果，并克服卵巢癌的化疗耐药性。©2023年作者以Springer Nature Limited的独家许可发表。

BrianGHunt,JamesCDav...

RON-augmented cholesterol biosynthesis in breast cancer metastatic progression and recurrence.

复发仍然是改善乳腺癌患者结果的重要临床障碍。RON受体是所有亚型乳腺癌的转移进展和复发的预测因子。RON定向治疗正在开发中，但直接测试RON抑制对转移进展/复发影响的临床前数据不足，并且实施此功能的机制仍不清楚。在这里，我们使用种植RON过表达的小鼠乳腺癌细胞模拟乳腺癌复发。通过体内成像和外体培养从肿瘤携带的小鼠全血样品中的循环肿瘤细胞检查了手术切除后的复发生长。使用乳球体形成测定进行体外功能评估。转录组通路富集确定了在RON过表达乳腺癌细胞中富集的糖酵解和胆固醇生物合成途径、转录因子靶点和信号通路。RON抑制剂BMS777607阻止了CTC群落形成的肿瘤细胞和肿瘤复发。RON通过上调胆固醇产生利用糖酵解产生的底物促进乳球体的形成。在具有RON过表达的小鼠模型中，他汀类抑制胆固醇生物合成阻碍了转移进展和复发，但不影响原发肿瘤。RON通过两条通路上调糖酵解和胆固醇生物合成基因表达：MAPK依赖c-Myc表达和β-连环蛋白依赖SREBP2表达。 ©2023.作者在Springer Nature Limited独家许可下。

WenjiaLi,QingfangHan...

SUMOylation of RNF146 results in Axin degradation and activation of Wnt/β-catenin signaling to promote the progression of hepatocellular carcinoma.

异常的SUMO化促进了肝细胞癌（HCC）的发展，但其分子机制尚未得到很好的阐明。RING型E3泛素连接酶RNF146是Wnt/β-连环素信号通路的关键调节因子，在HCC中经常表现为高度活化。本研究发现，RNF146可以被SUMO3修饰。通过RNF146中所有溴氮基的突变，我们发现K19、K61、K174和K175是SUMO化的主要位点。UBC9/PIAS3/MMS21和SENP1/2/6分别介导SUMO3的结合与去掉结合。此外，RNF146的SUMO化促进其核定位，而去除SUMO化则将其定位于细胞质。重要的是，SUMO化促进了RNF146与Axin的相互作用，加速了Axin的泛素化和降解。有趣的是，只有UBC9/PIAS3和SENP1能作用于RNF146的K19/K175，并影响其在调节Axin稳定性方面的作用。另外，抑制RNF146的SUMO化可以抑制HCC的进展，不管是在体内还是在体外。患有RNF146和UBC9表达量较高的患者预后较差。总之，我们的结论是，RNF146在K19/K175的SUMO化促进了其与Axin的相互作用，并加速了Axin的降解，从而增强了β-连环素信号通路，促进了癌症进展。我们的发现揭示了RNF146 SUMO化是HCC的一个潜在治疗靶点。© 2023. 作者，独家授权给Springer Nature Limited.

HuabinGao,HuitingWei...

Phase separation of DDX21 promotes colorectal cancer metastasis via MCM5-dependent EMT pathway.

RNA结合蛋白（RBPs）对癌症进展有贡献，但其基本机制尚不清楚。在这里，我们发现DDX21，一种代表性的RBP，在结直肠癌（CRC）中高表达，导致CRC细胞在体外迁移和侵袭，以及CRC向肝脏和肺转移。DDX21对CRC转移的这种影响与上皮-间充质转化（EMT）途径的激活有关。此外，我们揭示了DDX21蛋白在体外和CRC细胞中的相分离作用，其可控制CRC的转移。相分离DDX21高度结合MCM5基因座，当相分离受其内在无序区（IDR）突变的干扰时，这种结合显著降低。DDX21丧失对CRC的转移能力被MCM5的异位表达恢复，表明MCM5是DDX21调节CRC转移的关键下游目标。此外，DDX21和MCM5的共高表达与III和IV期CRC患者的不良生存结局显著相关，表明这种机制在CRC晚期和转移期的重要性。总之，我们的研究结果揭示了DDX21通过相分离调节CRC转移的新模型。© 2023. The Author(s)。

EvanFlietner,MeiYu,G...

Molecular characterization stratifies VQ myeloma cells into two clusters with distinct risk signatures and drug responses.

多发性骨髓瘤（MM）是骨髓和骨髓外恶性浆细胞的一种癌症。我们之前为人类高风险MM特征化了一个VQ模型。各种VQ线呈现出不同的疾病表型和存活率，表明模型内部差异显著。在这里，我们使用全外显子测序和拷贝数变异（CNV）分析结合RNA-Seq来将VQ线分层成相应的簇：A组细胞具有单体染色体（chr）5和过度表达的基因和通路与人MM患者对硼替佐米（Btz）治疗敏感相关联。相反，B组VQ细胞携带chr3的反复扩增（Amp），展现出高风险MM的特征，包括Fam46c的下调，与功能性高风险MM相关的癌症生长通路的上调，以及Amp1q和高风险的UAMS-70和EMC-92基因签名的表达。一致地，与对Btz有短期反应的A组VQ细胞形成鲜明对比的是，B组VQ细胞在体内对Btz是新生的耐药性。我们的研究突出了B组VQ线作为高度代表人类MM亚型的超高风险。©2023。作者独家授权Springer Nature Limited。

SanamSane,RekhaSrini...

UBXN2A suppresses the Rictor-mTORC2 signaling pathway, an established tumorigenic pathway in human colorectal cancer.

mTORC2途径在人类结直肠癌（CRC）中促进肿瘤进展方面发挥着关键作用，对该信号通路的调控机制仅部分了解。我们以前在CRC中鉴定了UBXN2A作为一种新型肿瘤抑制蛋白，并假设UBXN2A通过抑制mTORC2途径来抑制CRC生长和转移。我们首先使用小鼠模型显示，在UBXN2A的半合子不足的情况下，结直肠肿瘤发生显著增加。诱导UBXN2A可减少mTORC2途径下游的AKT磷酸化，这对于一系列细胞过程包括细胞迁移是必要的。同时，UBXN2A的存在并不影响mTORC1活动。机制研究揭示UBXN2A靶向mTORC2复合物的关键组成成分Rictor蛋白，使其经过26S蛋白酶降解。一系列基因、药理和救援实验表明，UBXN2A在CRC中调节细胞增殖、凋亡、迁移和结肠癌干细胞（CSCs）。UBXN2A水平高的CRC患者有着显著更好的生存率，高级别CRC组织的UBXN2A蛋白表达降低。在患者来源的异种移植瘤和肿瘤器官中，UBXN2A水平高可降低Rictor蛋白并抑制mTORC2途径。这些发现揭示了一种类泛素蛋白的功能，通过抑制CRC中的优势致癌途径来提供新的见解。©2023年作者，独家许可给Springer Nature Limited。

NikhilBabanGhate,Sun...

VprBP/DCAF1 regulates p53 function and stability through site-specific phosphorylation.

VprBP（也称为DCAF1）是一种最近发现的激酶，在癌细胞中过度表达，是表观遗传基因沉默和肿瘤发生的主要决定因素。 VprBP在驱动靶基因失活方面的作用主要归因于其介导组蛋白H2A磷酸化的能力。然而，VprBP是否也磷酸化非组蛋白蛋白质，以及这些磷酸化事件是否驱动致癌信号通路尚未探究。在这里，我们报告了VprBP通过直接与p53的C末端结构域相互作用催化p53的丝氨酸367磷酸化（S367p），是减弱p53转录和生长抑制活性的关键因素。VprBP介导的S367p机制上抑制了p53的功能，在促进p53蛋白酶降解的同时，因为阻止p53S367p会增加p53蛋白质水平，从而增强p53转录激活。此外，乙酰化p53阻止了VprBP-p53相互作用对于防止p53S367p以及在DNA损伤响应时增强p53功能至关重要。总之，我们的发现确定了VprBP介导的S367p作为p53功能的负调节因子，并识别了一种以往未被描述的S367p调节p53稳定性的机制。 © 2023.作者。