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Cell Stem Cell
2023 Apr 06
JudithKraiczy,NeilMc...
Graded BMP signaling within intestinal crypt architecture directs self-organization of the Wnt-secreting stem cell niche.
Cell Stem Cell
周围微环境的信号促进肠道隆起增殖并抑制肠道隆起底部的肠道干细胞（ISCs）分化。在亚上皮支撑细胞中，深亚隆突CD81 + PDGFRAlo营养细胞可以在离体情况下有效支持ISC功能。在这里，我们显示富含CD81- PDGFRAlo小鼠间质细胞的mRNA和染色质谱与营养细胞相似，两个群体提供关键的典型Wnt配体。关键的ISC支持因子的间充质表达沿着从营养细胞到周围隆突CD81- CD55hi细胞的空间和分子连续体延伸，这些细胞在组织小球共培养中模拟营养细胞的活动。基本微环境要素的分级表达不是细胞自主的，而是由距离骨形成蛋白（BMP）分泌PDGFRAhi肌成纤维细胞聚集的距离所决定。BMP信号抑制高隆起层附近PDGFRAlo细胞的ISC营养基因;在靠近和低于隆突基底的间质细胞中，包括营养细胞，该抑制得到解除。因此，细胞间距是自组织和极性ISC微环境的基础。 版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。
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Cell Stem Cell
2023 Apr 11
YifanWang,QiangZheng...
Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human-induced hepatocytes.
Cell Stem Cell
肝切除是原发性肝癌的一线治疗，具有潜在的治愈潜力。然而，对于术后肝衰竭（PHLF）的担忧是限制符合条件患者人数的主要原因。在此，我们采用在GMP条件下制造的人诱导肝细胞（hiHeps）制造了一种临床级生物人工肝（BAL）装置。在猪的PHLF模型中，hiHep-BAL治疗显示了显著的生存益处。除支持作用外，hiHep-BAL治疗还恢复了残留肝的特定功能，特别是氨解毒功能，并促进了肝再生。值得注意的是，对于接受扩大肝切除手术的七名患者的调查者发起的研究表明，hiHep-BAL治疗耐受性良好，与改善肝功能和肝再生相关，达到了安全和可行性的主要结果。这些令人鼓舞的结果证明了进一步测试hiHep-BAL治疗PHLF的必要性，其成功将扩大接受肝切除手术的患者人数。版权所有© 2023 The Authors。Elsevier Inc.保留所有权利。
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CELL PROLIFERATION
2023 Apr 14
TingWang,ZengYe,Zhen...
Lactate-induced protein lactylation: A bridge between epigenetics and metabolic reprogramming in cancer.
CELL PROLIFERATION
乳酸不仅是糖酵解的终点产物，还逐渐被发现通过“乳酸运输”的方式在细胞之间发挥通用代谢燃料的作用，从而提供能量。在肿瘤和快速生长的细胞中发现了依赖糖酵解的代谢，这使得乳酸成为能量代谢重编程中一个关键的参与者，使细胞能够在短时间内获得充足的能量。此外，乳酸还可以通过建立酸性肿瘤微环境、招募免疫细胞等方式为肿瘤发生提供有利条件；同时，最近发现的乳酸诱导脱乳酸酰化机制更进一步加强了乳酸产生、循环和利用在促癌机制中的作用。与其他表观遗传修饰一样，乳酸化可以修饰组蛋白蛋白质，改变染色质的空间构型，影响DNA的可及性，并调节相应基因的表达。此外，乳酸化程度与空间定位的乳酸浓度密不可分，从而在表观遗传学和代谢重编程之间建立了桥梁。在本文中，我们回顾乳酸在能量重编程中的重要作用，总结乳酸脱乳酸酰化在肿瘤发生中的最新研究成果，并尝试探索可在癌症治疗中杀二鸟的治疗策略。©2023作者，由北京干细胞和再生医学研究所和约翰威利及其子公司有限公司出版发行的《细胞增殖》杂志发表。
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CELL PROLIFERATION
2023 Apr 17
YinjieSu,BoWang,Jian...
YTHDC1 positively regulates PTEN expression and plays a critical role in cisplatin resistance of bladder cancer.
CELL PROLIFERATION
PTEN失调可激活PI3K/AKT信号通路，从而显著增强膀胱癌化疗耐药性。本研究旨在评估PTEN调节，并确定可用于缓解化疗耐药性的靶点。采用免疫组化检测了YTHDC1、γ-H2AX和PTEN的表达。细胞计数试剂盒-8、集落形成实验和肿瘤异种移植实验评估了顺铂的反应。流式细胞仪和彗星实验评估细胞凋亡、细胞周期分布和DNA修复能力。定量实时聚合酶链式反应、Western印迹和RIP实验评估PTEN mRNA和YTHDC1之间的结合特性。在膀胱癌细胞中沉默YTHDC1可降低PTEN表达，并以m6A依赖的方式破坏PTEN mRNA，从而激活PI3K/AKT信号通路。低YTHDC1表达暗示膀胱癌患者顺铂敏感性较差。降低YTHDC1表达促进顺铂耐药，而过度表达YTHDC1则促进顺铂敏感性。降低YTHDC1表达激活DNA损伤响应，包括更快的细胞周期恢复、逃避细胞凋亡和增强的DNA修复能力，而这些效应在应用PI3K/AKT抑制剂MK2206时被减弱。我们提供了PTEN/PI3K/AKT信号通路可以通过YTHDC1以m6A依赖的方式调节的新证据，并强调了YTHDC1在膀胱癌顺铂耐药性中的关键作用。©2023作者。由北京干细胞与再生医学研究所和约翰威利子公司发表的《细胞增殖》杂志。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2023 Apr 08
LiangShi,RuiDuan,Zhe...
LncRNA GLTC targets LDHA for succinylation and enzymatic activity to promote progression and radioiodine resistance in papillary thyroid cancer.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
长链非编码RNA（lncRNA）的失调与许多人类肿瘤的发生和进展有关。乳酸脱氢酶A（LDHA）酶活性对肿瘤的发展也至关重要，包括乳头状甲状腺癌（PTC）的发展。然而，特定的lncRNA是否可以调节癌症进展中的LDHA活性仍不清楚。通过筛选，我们发现一个与LDHA相互作用的lncRNA，即GLTC，在PTC的增加的有氧糖酵解和细胞存活中是必需的。与非肿瘤甲状腺组织相比，GLTC在PTC组织中显著上调。高表达的GLTC与更广泛的远处转移、更大的肿瘤大小和更差的预后相关。质谱分析揭示了GLTC作为LDHA的结合伴侣，通过竞争性抑制SIRT5和LDHA之间的相互作用，促进LDHA在赖氨酸155（K155）位点的琥珀酰化，从而促进LDHA酶活性。琥珀酰化模拟LDHAK155E突变体的过表达恢复了代谢重编程和细胞存活在GLTC耗竭的细胞中停止的情况下。有趣的是，GLTC抑制消除了K155-琥珀酰化的LDHA对放射碘（RAI）抗性的影响，无论在体外还是体内。综上所述，我们的结果表明，GLTC发挥了肿瘤原性作用，是PTC治疗中RAI敏感化的有吸引力的靶点。©2023年。作者（们）授予ADMC分化和细胞死亡协会独家许可。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2023 Apr 08
MariuszLHartman,Malg...
BCL-G: 20 years of research on a non-typical protein from the BCL-2 family.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
BCL-2家族的蛋白质控制细胞在健康和疾病中的存活和凋亡，并调节与凋亡无关的细胞过程。BCL-Gonad（BCL-G，又称为BCL2-like 14）是家族中非典型的蛋白质，因其长的同工异构体（BCL-GL）由BH2和BH3结构域组成而不含有BH1结构域。BCL-G主要在正常睾丸和胃肠道的不同器官中表达。BCL-G表达和后转录修饰的调节机制的复杂性表明BCL-G可能在不同类型的细胞和疾病中发挥不同的作用。虽然已报道了BCL2L14的多种基因突变，但基因缺失和扩增仍然主要存在，这也得到了对不同类型癌症测序数据的分析的证实。虽然验证BCL-G遗传操纵的表型后果的研究有限，但是BCL-G在凋亡中的作用已被低估。最近使用基因干扰方法的研究已经揭示了BCL-G在胃肠道内细胞内运输、免疫调节和黏液支架网络调节方面的与凋亡无关的功能。这些研究主要限于BCL-G在胃肠道中的作用。因此，需要使用先进的方法和各种类型的细胞来进一步了解BCL-G的活动情况。解析BCL-G的同工异构体特异性功能和BCL-G相互作用物可能导致设计新的治疗方法，在这些方法中，BCL-G的活性将使用小分子BH3类似物进行模拟或通过抑制来抵制BCL-G的上调。本综述总结了BCL-G 20年的研究成果。© 2023年。作者（们）。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2023 Apr 11
KaixinYang,WenyangZh...
Long non-coding RNA HIF1A-As2 and MYC form a double-positive feedback loop to promote cell proliferation and metastasis in KRAS-driven non-small cell lung cancer.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。KRAS是肺癌主要致癌驱动因子，可以通过基因突变或扩增激活，但长链非编码RNA（lncRNA）是否调节其激活仍未知。通过增加和减少功能方法，我们发现KRAS诱导的lncRNA HIF1A-As2在非小细胞肺癌（NSCLC）的体外和体内需要细胞增殖、上皮间质转化（EMT）和肿瘤扩散。HIF1A-As2转录谱分析的综合分析表明，HIF1A-As2以转录方式调节基因表达，尤其是调节转录因子基因，包括MYC。机制上，HIF1A-As2通过在MYC启动子上招募DHX9来表观上激活MYC，从而刺激MYC和其靶基因的转录。此外，KRAS通过诱导MYC促进HIF1A-As2的表达，表明HIF1A-As2和MYC形成双重调节环以加强肺癌的细胞增殖和肿瘤转移。HIF1A-As2的抑制者LNA GapmeR反义寡核苷酸（ASO）可以显着提高PDX和KRASLSLG12D驱动的肺肿瘤对10058-F4（MYC特异性抑制剂）和顺铂治疗的敏感性。©2023.作者。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2023 Apr 12
YuchenLei,DanielJKli...
Transcriptional regulation of autophagy and its implications in human disease.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
宏自噬/自噬是一种保守的分解代谢途径，对于维持细胞稳态和在压力条件下促进细胞生存至关重要。自噬失调与多种人类疾病有关，例如癌症、神经退行性疾病和代谢障碍。因此，必须在多个水平上精确调节此途径，涉及表观遗传、转录、后转录、翻译和后翻译机制，以防止不适当的自噬活动。在本文中，我们重点关注自噬在转录水平上的调节，总结了控制酵母和哺乳动物细胞自噬基因表达的转录因子。由于某些自噬转录因子的表达和/或亚细胞定位在某些疾病中发生改变，因此我们还讨论了自噬转录调节的变化如何与人类病理生理学相关。©2023作者，通过ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare独家许可。
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CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2023 Apr 13
EthanLMorgan,Tiffany...
Inhibition of USP14 promotes TNFα-induced cell death in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
TNFα是免疫、化疗和放疗诱导的细胞毒性的关键介质，但包括头颈鳞状细胞癌（HNSCC）在内的多种癌症由于激活经典的NFκB pro-survival途径而表现出对TNFα的耐药性。然而，直接靶向这条途径会带来显著的毒性，因此，识别在癌细胞中有助于NFκB活化和TNFα耐药的新机制对此至关重要。在这里，我们证明蛋白酶体相关去泛素化酶-USP14的表达在HNSCC中显著增加，与人乳头状瘤病毒（HPV）-HNSCC中更差的无进展生存率相关。抑制或耗竭USP14可抑制HNSCC细胞的增殖和存活。此外，USP14抑制降低了NFκB活性、NFκB依赖性基因表达和NFκB亚单位RELA的核转位，包括基础和TNFα诱导的活性。在机制上，USP14结合RELA和IκBα，减少IκBα K48-泛素化从而导致IκBα的降解，这是经典NFκB途径的关键抑制因子。此外，我们证明，USP14和UCHL5的抑制剂b-AP15可使HNSCC细胞对TNFα介导的细胞死亡以及放射线诱导的体外细胞死亡变得敏感。最后，b-AP15可延缓HNSCC肿瘤的生长，并在单药治疗和联合放疗的HNSCC肿瘤异种移植模型中增强生存，这可通过TNFα耗竭显著减轻。这些数据为HNSCC中NFκB信号转导的活化提供了新的见解，并证明了作为敏化这些癌症对TNFα和放疗诱导的细胞毒性的新疗法途径，有必要进一步研究针对泛素化途径的小分子抑制剂。© 2023年。这是美国政府的工作，不受版权保护；外国版权保护可能适用。
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Cell Metabolism
2023 Apr 12
QingLi,LirenZhang,Qi...
Thymidine kinase 1 drives hepatocellular carcinoma in enzyme-dependent and -independent manners.
Cell Metabolism
代谢重编程在肝细胞癌（HCC）的发展中起着关键作用。然而，在HCC进展中促使代谢重编程的关键驱动因素仍不清楚。通过使用大规模转录组数据库和生存相关筛选，我们确定胸腺嘧啶激酶1（TK1）是关键驱动因素。TK1的敲低可有效缓解HCC的发展，其过表达则会显著加剧其进展。此外，TK1不仅通过其酶活性和产生脱氧胸腺嘧啶单磷酸（dTMP）促进HCC的致癌表型，还通过与蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）结合促进糖酵解。从机制上讲，TK1直接结合PRMT1，并通过打断其与三部件基囊膜含48（TRIM48）的相互作用来稳定它，从而抑制了其泛素化介导的降解。随后，我们在化学诱导的HCC小鼠模型中验证了肝脏TK1敲低的治疗能力。因此，同时针对TK1的酶依赖和非酶依赖活性可能在HCC治疗中具有治疗前景。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。
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