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CANCER TREATMENT REVIEWS
2023 Apr 07
ZiadZalaquett,MariaC...
Acquired resistance mechanisms to osimertinib: The constant battle.
CANCER TREATMENT REVIEWS
肺癌是全球癌症相关死亡率的主要原因。现在，可检测的驱动基因突变已改变了肺癌治疗的进程，出现了以靶向治疗为新策略，广泛地改善了转移性患者的肺癌预后。奥西替尼（AZD9291）是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），用于治疗四期EGFR突变的非小细胞肺癌。它最初的设计是同时针对EGFR激活突变和EGFR T790M突变，这是第一代和第二代EGFR-TKI最常见的耐药机制。在FLAURA试验后，奥西替尼现在广泛用于一线治疗。然而，抗奥西替尼的耐药性不可避免地出现，其抗药机制有许多，分为两个主要类别：EGFR依赖和EGFR非依赖机制。虽然EGFR依赖机制主要包括C797S EGFR突变，EGFR非依赖机制则包括绕过途径、致癌融合和表型转化等。本研究综述了奥西替尼的分子抗药机制，旨在寻找克服奥西替尼抗药性并改善患者预后的新疗法。版权所有© 2023 Elsevier Ltd.。保留所有权利。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 04
WafikSEl-Deiry
Targeting Mutated p53: Naivete and Enthusiasm to Attempt the Impossible.
CANCER RESEARCH
肿瘤抑制因子TP53是人类癌症中的重要基因，因为在大多数肿瘤中突变，导致功能丧失或增益表型。突变的TP53就像一个癌基因，推动癌症进展并导致患者不良结局。突变p53在癌症中的作用已知三十多年，但目前尚无FDA批准的药物来解决这个问题。这个简短的历史观点突出了在靶向治疗p53时的启发性进展和挑战，特别是突变形式。文中着重介绍了一种恢复功能性p53通路的药物发现方法，这在多年前不是主流，没有人鼓励，没有出现在课本上，也没有被药物化学家所接受。在一些知识、临床医学家的兴趣和动力的推动下，作者展开了一条独特的研究路线，为人类癌症中TP53突变的功能性绕过提供了洞见。像突变的Ras蛋白一样，突变的p53在癌症中的治疗靶点具有基本意义，可能也值得像NCI的“Ras计划”一样进行“p53计划”。对于追求困难问题对于初学者来说有很多干劲，但是重要的解决方案是通过艰苦的工作和持久的努力才能发现的。希望通过这样的药物发现和开发工作，能够让患者获得一定的受益。© 2023年由美国癌症研究协会出版的作者。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 04
KathleenDelGiorno
CD73 Is a Critical Immune Checkpoint in a Molecular Subtype of Pancreatic Cancer.
CANCER RESEARCH
胰管腺癌患者（PDAC）的分子分层具有指导治疗干预的临床决策的潜力。研究PDAC的不同分子亚型形成和发展机制将提高患者对现有治疗的反应，并有助于确定更具特异性的治疗方法。在《癌症研究》杂志的这个问题中，Faraoni和同事确定了CD73/Nt5e生成的腺苷作为胰管基底/鳞型PDAC免疫抑制的机制。利用针对胰腺泡状或导管细胞的关键基因突变的基因工程小鼠模型和一系列实验和计算生物学方法，作者发现腺苷信号通过受体ADORA2B诱导免疫抑制和肿瘤进展。这些数据展示了PDAC的分子分层结合有针对性的方法如何增强患者对这种致命癌症的治疗反应。请参阅Faraoni等人的相关文章，第1111页。©2023 American Association for Cancer Research。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 07
EmilyJSchepers,Kathr...
Structural and functional impact of post-translation modification of GPC3 on liver carcinogenesis.
CANCER RESEARCH
Glypican-3（GPC3）是一种细胞表面糖蛋白，在肝细胞癌中经常过度表达。GPC3经历大量的翻译后修饰，包括剪切和糖基化。本综述聚焦于肝癌中GPC3的结构和功能，突出了GPC3三级和四级结构的翻译后修饰作为潜在的致癌调节机制。我们提出，在正常发育中，GPC3的功能可以因广泛的翻译后修饰而有所不同，这些过程的失调会导致疾病。定义这些修饰的调节影响可以更深入地了解GPC3在肿瘤发生、上皮间质转化和药物开发中的作用。通过对当前文献的回顾，本文提供了一个独特的视角，关注GPC3在肝癌中的作用，重点关注翻译后修饰对GPC3功能在分子、细胞和疾病水平的潜在调节机制。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 14
ColinSWood,KathrynAF...
Spatially Resolved Transcriptomics Deconvolutes Prognostic Histological Subgroups in Patients with Colorectal Cancer and Synchronous Liver Metastases.
CANCER RESEARCH
原句结构不变：
原发性结直肠癌患者强烈的免疫反应与以基质微环境为主的肿瘤相比，在手术后与存活率更好相关。然而，用于鉴定具有手术治疗后肝转移结直肠癌（CRLM）良好预后的生物标志物仍然无法确定。该研究的目的是确定免疫细胞浸润和基质含量的简单组织学评估在预测原发性结直肠癌和CRLM同步切除后的预后方面的实际应用，并探究推动疾病进展的潜在功能生物学。通过组织学评估、面板基因组学和批量转录组学评估、免疫组化和GeoMx空间转录学（ST）分析，详细评估了进行原发性结直肠癌和CRLM同步切除术的患者的样本。具有高度免疫细胞浸润的转移灶与改善的癌症特异性生存相关联。批量转录组学分析受基质含量干扰，但ST证明了长期存活者的转移灶侵袭边缘以适应性免疫细胞种群为特征，丰富了二型干扰素信号和MHC 2类抗原呈递。相比之下，预后不佳的患者表现出调节性T细胞和中性粒细胞增加，与Notch和TGFβ信号通路在转移性肿瘤中的富集相一致。总之，组织学评估可以对进行CRLM同步切除的患者的结果进行分层，表明它具有潜在的预测生物标志物的潜力。此外，ST分析揭示了显著的肿瘤内和病变间异质性，并确定了驱动每种表型的转录计划。空间转录组学揭示了结直肠癌反应性和被抑制免疫微环境之间的异质性。©2023作者；美国癌症研究协会出版。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 14
JunkoMurai,YvesPommi...
BRCAness, Homologous Recombination Deficiencies, and Synthetic Lethality.
CANCER RESEARCH
“BRCAness”的概念最初在2004年被描述，用以定义一个肿瘤中同源重组修复（HRR）缺陷与BRCA1或BRCA2失活突变相关，并表现出BRCA1或BRCA2缺陷突变的情况。在发现PARP1/2抑制剂在BRCA1或BRCA2缺陷细胞中具有合成致死性后不久，McCabe和同事通过研究癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，将BRCAness的概念扩展到了同源重组缺陷（HRD）。他们从基因上揭示了与HR相关的基因（RAD51，RAD54，DSS1和RPA1），DNA损伤信号基因（ATR，ATM，CHK1，CHK2和NBS1）或Fanconi贫血相关基因（FANCD2，FANCA和FANCC）的缺陷与PARP抑制剂的敏感性有关。因此，细胞通过BRCA或HRD基因的遗传失活获得BRCAness。在这里，我们简要回顾了基因组分析如何识别BRCAness和HRD基因的缺陷以及目前将BRCAness/HRD应用于临床的困难。我们还讨论了BRCAness与HRD的关系以及评估BRCAness/HRD来选择PARP抑制剂（奥拉帕尼布，鲁卡帕尼布，尼拉帕尼布，塔拉佐帕尼布，帕米帕尼布，富祖洛帕尼布），拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂（伊立替康，托泊替康和靶向肿瘤TOP1抑制剂）和铂类衍生物（顺铂和卡铂）的疗法的效用。相关文献请参见McCabe等人的文章，《癌症研究》2006年; 66：8109-15.©2023年美国癌症研究协会。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 14
AditiSKhatpe,Rebecca...
TONSL Is an Immortalizing Oncogene and a Therapeutic Target in Breast Cancer.
CANCER RESEARCH
由基因组畸变导致上皮细胞不死化的研究由于缺乏同基因模型而在技术上充满挑战。为了解决这个问题，我们使用不同遗传来源的健康原代乳腺腺上皮细胞及其hTERT不死化后代，以确定与不死化相关的转录组变化。升高的TONSL(Tonsoku-like, DNA repair protein)表达是不死化期间的最早事件之一。TONSL位于8q24.3染色体上，约20%的乳腺癌中发现其扩增。TONSL单独使原代乳腺上皮细胞不死化并增加端粒酶活性，但过量表达不足以引起新生化形态转化。然而，在TONSL不死化的原代细胞上过表达已定义的癌基因，在小鼠中生成雌激素受体阳性的腺癌。对约600个肿瘤的乳腺肿瘤芯片分析显示TONSL过度表达的患者总体和无进展生存率较差。TONSL增加了促癌基因转录因子（包括NF-κB）对染色质的可及性，而限制了肿瘤抑制因子p53的访问。TONSL过度表达导致与DNA修复枢纽相关的基因表达显著改变，包括同源重组（HR）和Fanconi贫血通路中的多个基因上调。与这些结果一致，TONSL过度表达的原代细胞通过HR展现出上调的DNA修复。此外，TONSL对TONSL扩增的乳腺癌细胞系的生长至关重要，并且这些细胞对TONSL-FACT复合物抑制剂CBL0137敏感。总之，这些发现将TONSL确定为上皮细胞不死化的调节因子，以促进癌症引发并作为乳腺癌治疗的靶点。chr.8q24.3扩增的TONSL基因是肿瘤形成的初步步骤中上调的，通过增加DNA修复来支持新生化形态的转化，代表了治疗乳腺癌的潜在治疗靶点。 ©2023美国癌症研究协会。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 14
SiddharthaPKar
A New Frontier for Cancer Genetics: Identification of Germline-Somatic Associations.
CANCER RESEARCH
研究遗传或生殖细胞基因组已经发现了具有大效应的罕见突变和与癌症风险相关的效应规模较小的常见多态性，这些研究在癌症的发病机理和发展方面有了重大启示，特别是在癌症预防方面具有特殊意义。同时，肿瘤体细胞基因组研究对于确定癌症发展的关键因素和显著地影响现代癌症治疗。虽然这些研究迄今为止基本上是分开进行的，但整合研究，即在同一患者中映射生殖和体细胞基因组的研究，有潜力为癌症生物学提供新颖而全面的见解。在《癌症研究》杂志上，刘和他的同事报告了超过12,000位癌症患者和11种癌症类型的整合性生殖和体细胞分析结果，发现一些关联性，其中规定了一些调节邻近基因在正常组织中表达的遗传变异与同一基因的肿瘤突变或全基因组体细胞特征（如肿瘤突变负担）有关。尽管需要进行大量的后续工作，但该研究是对目前证据不断涌现的重要贡献，证实了生殖细胞在塑造肿瘤基因组中具有重要作用。详细内容请参见刘等人的相关文章，第1191页. © 2023美国癌症研究协会。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 14
Gia-BuuTran,JaneDing...
Caffeine supplementation and FOXM1 inhibition enhance the antitumor effect of statins in neuroblastoma.
CANCER RESEARCH
高危神经母细胞瘤表现出甾醇和非甾醇异戊烷骨架化反应活性，从而产生了甾醇和非甾醇异戊烷。更好地了解这种代谢重构对神经母细胞瘤发展的贡献，可以帮助鉴定潜在的预防和治疗策略。我们在此报告了甾醇和非甾醇己二烯基焦磷酸分支都是维持神经母细胞瘤细胞生长的关键。使用一种降低胆固醇药物西伐他汀阻断甾体醇异戊烷骨架化反应导致神经母细胞瘤细胞系异移植、来源于患者的异种移植模型（PDX）和TH－MYCN转基因小鼠模型的神经母细胞瘤生长受限。转录组分析表明，维持FOX M1介导的有丝分裂转录方案需要甾体醇异戊烷骨架化反应。高FOX M1表达有助于他汀抗药性，并引起了西伐他汀抑制和FOX M1抑制联合治疗的治疗易感性。此外，咖啡因协同西伐他汀通过阻断西伐他汀诱导的维生素酸异戊烷骨架化反应的反馈激活来抑制神经母细胞瘤细胞和PDX肿瘤的生长。咖啡因的这一功能依赖于其作为腺苷受体拮抗剂的作用，而阿昔洛林，一种帕金森病的附加药物，可以复制咖啡因与西伐他汀的协同作用。本研究揭示了FOX M1介导的有丝分裂程序是癌症治疗中甾体醇靶点的分子目标，并鉴定了可以最大化他汀治疗效果的药物类别，这对于高危神经母细胞瘤的治疗具有重要意义。
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CANCER RESEARCH
2023 Apr 14
CarolineBouche,Danie...
Fueling the Tumor Microenvironment with Cancer-Associated Adipocytes.
CANCER RESEARCH
虽然脂肪细胞在全身广泛存在，但它们在肿瘤微环境中所起的贡献往往被忽视。然而，随着对肿瘤微环境的关注在近年来取得了显著进展，它们在加剧癌症燃料方面的作用变得日益明显。 Dirat 和同事的一项开创性研究突显了腺瘤周围脂肪组织在乳腺癌进展中的基本影响，并首次证明，肿瘤细胞可以重新编程其周围的脂肪细胞以采取独特的特性。发现这些“与癌症相关的脂肪细胞”（CAA）与肿瘤细胞交换细胞因子和脂质，导致其代谢重构并获得促炎性和浸润性表型。这些重要的发现代表了理解脂肪细胞与肿瘤细胞间双向代谢对话的突破，并为重新审视脂肪细胞在肿瘤微环境中的功能贡献做出了贡献。此外，CAA的影响在肥胖情况下可能会进一步放大，因为脂质显着积聚，这为乳腺癌和其更为严重的临床状态之间的联系提供了洞见。因此，参与肿瘤细胞和CAA对话的不同分子角色代表了有前途的治疗靶点，特别适用于改善癌症肥胖患者的预后。请参阅 Dirat 和同事的相关文章，Cancer Res 2011;71:2455-65.©2023美国癌症研究协会。
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