肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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AnitaSemertzidou,Har...

Diabetes and anti-diabetic interventions and the risk of gynaecological and obstetric morbidity: an umbrella review of the literature.

糖尿病在近年来已经发展成为流行病，且可能会对健康造成严重影响。本研究的目的是评估糖尿病和抗糖尿病干预与任何类型的妇科或产科疾病风险之间的关联的强度和有效性。设计：系统评价和荟萃分析的综述。PubMed、Medline、Embase、Cochrane系统评价数据库和文献手动筛选。系统评价和荟萃分析的观察性研究和干预性研究，探究糖尿病和抗糖尿病干预对妇科或产科疾病的关系。排除了没有包括个体研究的完整数据的荟萃分析，例如相对风险、95％置信区间、病例/对照总人数或总人口数。根据组成荟萃分析的随机效应估计值和最大研究、案例数、95％预测区间、研究之间的I2异质性指数、过度显著偏差、小研究效应和使用可信区间进行的敏感性分析等标准，将观察性研究所提供的证据评分为强、高度提示性、提示性或弱。根据包含的荟萃分析的相关性的统计显著性、偏倚风险和证据（GRADE）的质量，单独评估了随机对照试验的干预荟萃分析。纳入了117个观察性队列研究和200个随机临床试验的荟萃分析，评估了317个结果。只有强或高度提示性的证据支持妊娠糖尿病与剖宫产、巨大胎儿、重大先天畸形和心脏缺陷之间的正向关联，并支持二甲双胍使用和卵巢癌发病率之间的负相关关系。只有五分之一的随机对照试验研究女性健康的抗糖尿病干预的效果，着重于二甲双胍作为一种更有效的药物，可降低妊娠和先期糖尿病不良产科结局的风险。妊娠糖尿病似乎与剖宫产和巨大胎儿的高风险强相关，但糖尿病和抗糖尿病干预与其他产科和妇科结局的关系较弱。开放科学框架（OSF）（注册https://doi.org/10.17605/OSF.IO/9G6AB）。©2023. 作者（们）保留所有权利。

HuanWang,YimingWang,...

Three tyrosine kinase inhibitors cause cardiotoxicity by inducing endoplasmic reticulum stress and inflammation in cardiomyocytes.

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）常被用于抗癌治疗，通常为长期应用。其中许多治疗方案会引起心脏毒性反应，治愈难度较大。我们的目标是澄清TKI诱导心脏毒性的分子机制，从而为治疗不良的心脏并发症寻找潜在的靶点。我们选择了具有不同心脏毒性水平的八种TKIs，并对人类心肌细胞对不同剂量和时间的TKIs的表型和转录组反应进行了分析和描述。我们在心肌细胞和大鼠心脏中验证了调节三种TKIs诱导的心脏毒性的压力反应和信号通路。通过对细胞存活率、收缩性和呼吸功能的影响进行测量，确定了八种TKIs的毒性等级，这与数据库或文献得出的结果大致一致，表明人类心肌细胞是研究心脏毒性的良好细胞模型。使用不同毒性级别的选定TKI治疗人类心肌细胞时，数据可以分为7个簇，主要是单药簇，药物特异性对转录组的影响优于剂量、时间或毒性依赖性的影响。其中三种TKIs（阿法替尼、泊沙尼布和索拉非尼）的两个簇具有最丰富的内质网应激（ERS）通路。所有三种TKIs都在大鼠初级心肌细胞中诱导了ERS，泊沙尼布在7天的药物治疗后激活了ERS下游的IRE1α-XBP1s轴。为寻找ERS的潜在触发因素，我们发现这三种TKIs会产生短暂的反应性氧物种，随后出现脂质过氧化。抑制ERS下游的PERK或IRE1α可以阻止TKI诱导的心脏损伤，包括诱导心脏胎儿和促炎性基因，而不会导致更多的细胞死亡。我们的数据包含了人类心肌细胞对八种TKIs的表型和转录反应的丰富信息，并揭示了在调节心脏毒性方面的潜在分子机制。多种TKIs激活ERS并通过促进炎症因子和心脏胎儿基因的表达来导致心脏毒性。ERS诱导的炎症是缓解泊沙尼布和索拉非尼诱导的心脏毒性的有前途的治疗靶点。©2023年作者。

Xue-LianZhao,ShuangZ...

Cost-effectiveness of the screen-and-treat strategies using HPV test linked to thermal ablation for cervical cancer prevention in China: a modeling study.

自取样HPV检测和热消融是增加筛查率和治疗依从性的有效工具，加速子宫颈癌消除。我们评估了它们的联合策略的成本效益，旨在为人们提供可接受、经济实惠且易于得到的子宫颈癌预防策略。我们制定了混合模型，从社会角度评估了六种筛查和治疗策略的成本、健康结果和增量成本效益比（ICER），这六种策略结合了HPV检测（自取样或医师取样）、分流模式（HPV基因分类、阴道镜检查或无分流）和热消融。我们考虑了一个最初的出生于2015年的10万名女性的指定初期队列。ICER低于中国人均国内生产总值（GDP）（10,350美元）的策略被认为是高成本效益的。与中国当前策略（医师-HPV基因分类或细胞学分流）相比，所有筛查和治疗策略都是具有成本效益的，其中自行采集HPV而无需分流是最优的，在城乡地区均可获得最多的递增调整后寿命年数（QALY）（220到440）。与当前医师-HPV基因分类策略相比，基于自采样样本的每个筛查和治疗策略都可以节约成本（-81,8430至-3540美元），而与当前策略相比，更多的费用将用于处理癌前病变而不是癌症治疗。然而，需要注意的是，超过81.6%的HPV阳性女性将被过度治疗。如果用HPV 7型或HPV16/18基因型进行分类，79.1%或67.2%的HPV阳性女性将被过度治疗，癌症病例减少较少（19例或69例）。联合使用自取样HPV检测和热消融的筛查和治疗策略可能是中国子宫颈癌预防中最具有成本效益的。通过质保操作进行额外的分流，可以减少过度治疗，而且与当前策略相比，成本效益仍然很高。©2023年。作者。

RainerKaiser,AfraAnj...

Mechanosensing via a GpIIb/Src/14-3-3ζ axis critically regulates platelet migration in vascular inflammation.

血小板在血栓形成和止血中是第一反应者，但也是炎症中的中心角色。与招募到血栓中的血小板相比，免疫响应性血小板使用不同的效应器功能，包括 Arp2/3 依赖性迁移沿着粘附基底梯度（触觉趋化作用），这可以防止炎症性出血并有助于宿主防御。在这种情况下，血小板迁移在细胞水平上是如何调控的还不完全清楚。在这里，我们使用时间分辨形态动力学分析单个血小板，展示了迁移，与凝血收缩相比，需要血小板后部的异向性肌球蛋白IIa 活性，这在前部极化的肌动蛋白聚合体之前，用于启动和维持迁移。迁移的极化在移动的血小板中由整合蛋白 GPIIb 依赖的外向内信号传导协调，通过 Gα13 触发酪氨酸激酶 c-Src/14-3-3ζ 依赖的鞭毛体形成和功能，独立于可溶性激动剂或趋化信号。这种信号级联的抑制剂包括临床应用的 ABL/c-Src 抑制剂达沙替尼，主要干扰血小板的迁移能力，而不会严重损伤经典血小板功能。在小鼠炎症模型中，这转化为通过 4D 体内显微镜观察到血小板迁移减少，导致急性肺损伤相关出血增加。最后，从容易发生临床相关出血的达沙替尼治疗白血病患者中分离的血小板表现出突出的迁移缺陷，而其他血小板功能仅部分受影响。总之，我们定义了一条不同的信号通路，对迁移至关重要，并提供了解释达沙替尼相关的血小板功能障碍和出血的新机制。Copyright © 2023 American Society of Hematology。

MonikaDolinska,HuanC...

Characterization of Bone Marrow Niche in Chronic Myeloid Leukemia Patients Identifies CXCL14 as a New Therapeutic Option.

尽管酪氨酸激酶抑制剂对治疗慢性髓细胞白血病（CML）有效，但往往无法根除引发CML的干细胞（LSC），导致疾病持续和复发。证据表明，LSC持续存在可能是由于骨髓（BM）基质的保护作用。然而，对其潜在机制知之甚少。我们在此分子和功能上表征了CML患者诊断时的BM基质，并揭示了CML患者基质组成和功能的改变。长期培养启动细胞（LTC-IC）实验显示，来自CML患者的骨髓基质干细胞显示出对正常和CML BM CD34 + CD38-细胞的增强支持能力。从分子上看，RNA测序检测到CML患者BM细胞基质中细胞因子和生长因子表达失调。其中，CXCL14在BM细胞基质中丧失，而在健康的BM中则有表达。恢复CXCL14可以显著抑制CML LSC的维持，并增强它们对伊马替尼的反应，且能在NSG-SGM3小鼠的体内移植CML。重要的是，CXCL14治疗大大抑制了移植的NSG-SGM3小鼠中的CML移植，甚至比伊马替尼更为显著，并且这种抑制在对TKI反应不佳的患者中持续存在。在机械学上，CXCL14升高了CML LSC中的炎症因子信号转导，但降低了mTOR信号转导和氧化磷酸化水平。综上所述，我们发现了CXCL14在CML LSC生长中的抑制作用。CXCL14可能提供针对CML LSC的治疗选择。Copyright © 2023 American Society of Hematology.

StephanieSiLim,James...

How I treat newly diagnosed and refractory T-cell acute lymphoblastic lymphoma in children and young adults.

T细胞淋巴母细胞瘤（T-LLy）和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）一直被认为是同一种疾病的谱系。然而，最近的证据表明，对化疗的不同反应可能表明T-LLy和T-ALL是不同的临床和生物学实体。在这里，我们检查了这两种疾病之间的差异，并使用具体案例来强调如何最好地治疗新诊断和复发/难治性T-LLy患者的关键建议。我们讨论了最近的临床试验结果，包括使用奈拉巴林和硼替佐米，诱导类固醇的选择，颅脑放疗的作用，以及危险分层标志物来识别复发风险最高的患者并进一步完善当前的治疗策略。因为复发或难治性T-LLy患者的预后较差，我们讨论正在进行的研究将新型疗法，包括免疫治疗，纳入前期和挽救方案，并探讨造血干细胞移植的作用。版权所有© 2023美国血液学会。

LucienCourtois,Aurel...

IL7-receptor expression is frequent in T-cell acute lymphoblastic leukemia and predicts sensitivity to JAK-inhibition.

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，与难治性/复发性疾病相关的悲观预后，需要新的靶向治疗。IL7受体途径基因（IL7Rp）的激活突变在T-ALL中扮演确认的白血病支持角色。JAK抑制剂如瑞托尼布最近展示了临床前的功效。然而，缺乏JAK抑制剂的敏感性预测标记。在此，我们展示IL7R（CD127）表达在T-ALL（约70%）中比IL7Rp突变（约30%）更频繁。我们比较了所谓的非表达者（无IL7R表达/IL7Rp突变），表达者（有IL7R表达但没有IL7Rp突变）和突变体（有IL7Rp突变）。综合多组学分析描绘出IL7R不健康状态在事实上所有T-ALL亚型中，在非表达者的表观遗传水平，在突变体的基因水平，在表达者的转录后水平。基于原代移植物外数据的结果，支持了当表达IL7R时，IL7Rp是功能性的，无论IL7Rp的突变状态如何。因此，瑞托尼布在表达者和突变体中均抑制T-ALL的存活。有趣的是，我们发现表达者表现出异位IL7R表达和IL7Rp上瘾，赋予更深的瑞托尼布敏感性。相反，突变体对维内托拉克斯比表达者更敏感。总体而言，瑞托尼布和维内托拉克斯的联合使用在两个群体中显示出协同效应。我们通过报道两名难治性/复发性T-ALL患者达到完全缓解来说明此联合治疗的临床相关性，这为将此策略用作移植前的桥梁提供了概念证明。总之，IL7R表达可以用作JAK抑制剂的敏感性生物标志物，从而将T-ALL患者的低敏感性扩展到接近T-ALL的70％。版权©2023年美国血液学会。

QuJiang,JohannaStach...

Oncogenic role and target properties of the lysine-specific demethylase KDM1A in chronic lymphocytic leukemia.

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，表观遗传变化被认为是中央形成推动疾病演变和基础生物学及临床亚型的转录标记的因素。CLL中还没有对表观遗传调节因子，尤其是组蛋白修饰酶的表征。为了建立与CLL相关的癌基因T细胞白血病1A（TCL1A）的作用器，我们发现在B细胞中，Lysine-specific组蛋白去甲基化酶KDM1A与TCL1A蛋白相互作用，并且KDM1A的催化活性增加。我们证明了KDM1A在恶性B细胞中被上调。升高的KDM1A和相关的基因表达标志物与侵袭性疾病特征和不良临床结果在大型前瞻性CLL试验队列中相关。在Eμ-TCL1A小鼠中遗传Kdm1a的敲低（Kdm1a-KD）降低了白血病负担并延长了动物生存时间，并伴随上调的p53和促凋亡通路。遗传KDM1A空泛还影响了环境组分（T细胞、基质、单核细胞），导致它们支持CLL细胞生存和增殖的能力显着降低。对Eµ-TCL1A与iKdm1aKD;Eµ-TCL1A小鼠的差异全局转录组（RNA-seq）和H3K4me3标记（ChIP-seq）进行的综合分析（在人类CLL中确认）提示KDM1A通过改变组蛋白甲基化模式，在CLL中作为致癌的转录抑制因子，在明确的细胞死亡和运动途径上产生重要的作用。最后，药物学上的KDM1A抑制改变了H3K4/9目标的甲基化，并显示了明显的抗B细胞白血病协同作用。总的来说，我们在CLL中建立了KDM1A的致病作用和作用网络，即通过肿瘤细胞内在机制和对微环境中的细胞的影响。我们的数据也提供了进一步研究CLL中治疗KDM1A的靶向的合理性。Copyright © 2023美国血液学会。

MakikoYasuda,SiobanB...

RNA interference therapy in Acute Hepatic Porphyrias.

急性肝卟啉症（AHPs）是遗传性血红素合成障碍，其特征为由因子引起肝脏5-氨基戊酸合酶1（ALAS1）活性上调的急性神经内脏攻击。诱导肝脏ALAS1会导致卟啉前体物质的积累，尤其是5-氨基戊酸（ALA），被认为是导致急性攻击症状如剧烈腹痛和自主神经功能障碍的神经毒素介质。患者可能还会发展令人严重的慢性症状和长期医学并发症，包括肾脏疾病和肝细胞癌的增加风险。外源性血红素是历史上用于治疗攻击的治疗方法，通过抑制肝脏ALAS1活性发挥其治疗效果。急性攻击的病理生理提供了开发RNA干扰（RNAi）治疗的理论基础，该治疗可以抑制肝脏ALAS1表达。Givosiran是一种皮下给药的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共价小干扰RNA，针对ALAS1，通过雌三醇糖蛋白受体几乎完全被肝细胞吸收。临床试验确认，通过每月给予givosiran来持续抑制肝脏ALAS1 mRNA，可以有效降低尿量中的ALA和卟胆原（PBG）含量，降低急性发作率，提高生活质量。常见的副作用包括注射部位反应和肝酶和肌酐水平升高。Givosiran分别在2019年和2020年被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗AHP患者。虽然givosiran有可能降低慢性并发症的风险，但缺乏关于长期阻断AHP患者ALAS1抑制的安全性和影响的长期数据。版权所有 © 2023美国血液学会。

JuliaSalmerón-Villal...

Decoding the molecular heterogeneity of pediatric monomorphic post-solid organ transplant lymphoproliferative disorders.

移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）代表着广泛的淋巴细胞增殖，常常与EB病毒感染相关。儿童单形PTLD（mPTLD）的分子特征尚未阐明，也不知道它们是否与成人和免疫能力（IMC）儿童患者的对应物具有相似的基因特征。在本研究中，我们调查了31个器官移植后的儿童mPTLD，包括24个弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），大多数被分类为活化B细胞，以及七个Burkitt淋巴瘤（BL），其中93％为EB病毒阳性。我们采用了综合的分子方法，包括荧光原位杂交、有针对性的基因测序和拷贝数（CN）数组。整体而言，PTLD-BL携带了MYC、ID3、DDX3X、ARID1A或CCND3的突变，类似于IMC-BL，比PTLD-DLBCL具有更高的突变负荷和比IMC-BL更少的CN改变。 PTLD-DLBCL表现出非常不均匀的基因组特征，突变和CN变化比IMC-DLBCL更少。在PTLD-DLBCL中，表观遗传修饰因子和Notch途径中的基因最经常突变（均为28％）。细胞周期和Notch途径的突变与更糟的结局相关。经过小儿B细胞非霍奇金淋巴瘤方案治疗后，七个PTLD-BL全部存活，而54％的DLBCL患者通过免疫抑制减少、利妥昔单抗和/或低剂量化疗治愈。这些发现凸显了儿童PTLD-DLBCL的低复杂性、其对低强度治疗的良好反应以及PTLD-BL和EBV + IMC-BL之间的共同发病机制。我们还建议新的潜在参数，这些参数可能有助于诊断和设计更好的治疗策略。版权所有©2023美国血液学会。