MYCN癌基因和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是儿童癌症神经母细胞瘤中的关键驱动基因。我们最近描述了一种新型吡啶并苯并咪唑类似物SE486-11，通过对去泛素化酶——泛素特异性蛋白酶5（USP5）的影响增加MYCN泛素化来增强HDAC抑制剂的治疗效果。在这里，我们描述了一系列新型嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑衍生物的合成，以及它们对非恶性和人类神经母细胞瘤细胞系的细胞病学效应的评估。在测试的类似物中，4-（4-甲氧基苯基）苯并[4,5]咪唑[1,2-a]嘧啶（3a）是对神经母细胞瘤细胞最活跃的化合物（IC50≤2 µM），对正常细胞的细胞毒性低（IC50≥15 µM）。我们展示3a化合物在体外结合到USP5蛋白（Kd=0.47 µM），并协同增强HDAC抑制剂对神经母细胞瘤细胞的疗效。此外，对受治疗的神经母细胞瘤细胞USP5和MYCN进行敲除，表明化合物3a的细胞病活性需要USP5和MYCN表达，因此为进一步开发这种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑提供了临床相关的理论基础。版权所有© 2023年Elsevier Inc.。保留所有权利。

开发具有生物活性的轴配体的镀铂（IV）络合物，具有单一疗法和药物联合疗法所没有的优势，是改善铂（II）类药物的临床缺陷的有效策略。本文合成并评估了一系列4-氨基喹唑啉基团（已广泛研究的EGFR抑制剂的特权药效团）配位的镀铂（IV）络合物的抗癌活性。其中，17b复合物对被测肺癌细胞（包括CDDP耐药的A549/CDDP细胞）表现出更高的细胞毒性，而对人正常细胞的细胞毒性却比奥沙利铂（Oxa）或顺铂（CDDP）低。机械调查表明，17b的增强细胞内摄取有效地提高了反应性氧种类水平，比Oxa高6.1倍。详细的克服CDDP抵抗的机制揭示，17b通过诱导严重的DNA损伤、扰乱线粒体跨膜电位、有效地扰乱EGFR-PI3K-Akt信号传导和激活线粒体依赖的凋亡通路，显著诱导凋亡。此外，17b显著抑制了A549/CDDP细胞的迁移和侵袭。体内实验表明，17b在A549/CDDP移植瘤中获得了卓越的抗肿瘤效果，并减轻了系统毒性。所有这些结果强调了17b的抗肿瘤作用与传统的铂（II）类药物不同，并提供了一种克服CDDP抵抗的肺癌的新型实用方法。版权所有© 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

现今，由于化疗药物副作用严重，将治疗药物有选择地释放到肿瘤细胞内已成为肿瘤治疗的重要方式。氢硫化物（H2S）作为气体介质之一与癌症密切相关。由于肿瘤细胞内H2S含量高，它可以被用作信号分子来触发药物释放，从而实现治疗药物的选择性释放。此外，双通道荧光成像技术可以更好地用于监测药物输送过程并区分药物释放前后的状态，从而更好地跟踪药物治疗的效果。基于此，我们使用NBD胺（NBD-NHR）作为H2S的识别基团，并连接酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼以构建激活的双通道荧光探针CZ-NBD。当探针进入肿瘤细胞后，它会消耗H2S并释放对肿瘤细胞具有高毒性的克唑替尼。重要的是，探针在不同细胞中显示出显著的荧光变化，不仅可以筛选肿瘤细胞，还可以追踪和监测药物释放和肿瘤细胞活动。因此，探针CZ-NBD的构建为肿瘤细胞中药物释放监测提供了一种新的策略。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.

目前的工作开发了多样的新型 napabucasin-褪黑激素混合物作为强效STAT3抑制剂。几项生物研究表明，许多化合物表现出对不同肿瘤细胞的强效抑制作用。其中，7e化合物对HepG2、MDA-MB-231和A549细胞的抑制作用比 napabucasin 更强，分别具有1.06、1.38和1.3 µM的IC50值。基于荧光偏振分析，7e化合物与STAT3的SH2结构域结合，IC50值为12.95 µM。分子对接进一步证实了7e在STAT3的SH2结构域内的结合方式。进一步的机械学研究表明，7e抑制STAT3(Y705)的活化，从而降低STAT3的下游基因（CyclinD1、Bcl-2和c-Myc）的表达，而不是影响p-STAT1的表达。同时，其上游激酶JAK2和旁路激酶Erk1/2的磷酸化水平保持不变。同时，7e以浓度依赖的方式诱导癌细胞凋亡。值得注意的是，20mg/kg (i.p.)的7e化合物可在体内抑制小鼠HepG2异种移植的发展，且不会出现体重下降，表明它可能是一种有效的抗肿瘤剂。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

自噬是一种重要的细胞应激反应机制，癌细胞常常利用它来在营养缺乏和缺氧等压力下维持迅速生长。自噬在肿瘤对化疗、放疗或靶向治疗的抗药性中也起着关键作用。因此，抑制自噬是一种有前途的肿瘤治疗策略。然而，当前缺乏适合临床使用的有效自噬抑制剂。大多数药物研发都集中在酶类，如VPS34和ULK1激酶，或在自噬中发挥不同作用的半胱氨酸蛋白酶ATG4B上。我们发现了一种药物分子Eltrombopag，它通过直接抑制转录因子EB (TFEB) 来抑制自噬溶酶体基因的表达，在这一阶段，这些蛋白质的合成并没有真正开始。这种药物可以改善Temozolomide对脑胶质母细胞瘤的治疗效果，进一步证实了抑制自噬在癌症治疗中的价值。缩写：VPS34：液泡蛋白分类34；ULK1：类似于unc-51的自噬激活激酶1；TFEB：转录因子EB；MITF：与小眼病相关的转录因子；TFE3：转录因子E3；EO：Eltrombopag；ITC：等温滴定量热法；bHLH-LZ：碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸基因家族；LAMP1：溶酶体相关膜蛋白1；CTSF：半胱氨酸蛋白酶F；HEXA：N-乙酰神经氨酸酰基酶亚基α。

(macrophagy)自噬领域在最近的发现之后正在经历一次模式转变，即便没有LC3或其他Atg8蛋白家族成员的存在，细胞负载物仍然可以有选择地针对吞噬体(自噬前体)进行定向。在体外研究中，确实报告了一种非传统的选择性自噬途径，该途径涉及通过直接选择性自噬受体介导的RB1CC1/FIP200招募在负载物周围形成自噬体，从而绕过LC3的要求。在最近发表的《科学》杂志中，我们证明了该非传统自噬途径在TNF(肿瘤坏死因子)信号传导的背景下的生理重要性。我们展示它能够促进TNFRSF1A/TNFR1(肿瘤坏死因子受体超家族成员1A)复合物II的降解，并因此保护小鼠免受TNFRSF1A驱动的胚胎死亡和皮肤炎症的影响。缩写：ATG：自噬相关；CASP：半胱氨酸蛋白酶；FIR：RB1CC1 / FIP200相互作用区；LIR：LC3相互作用区；M1：线性；PAS：吞噬体组装位点；PtdIns3K：磷脂酰肌醇3-激酶；TNF：肿瘤坏死因子；TNFRSF1A：肿瘤坏死因子受体超家族成员1A。

铜是生物系统中必需的微量元素，维持酶活性和转录因子的功能。然而，在高浓度下，铜离子会导致转录调控的细胞死亡，如凋亡、类凋亡、火焰细胞死亡、铁死亡和铜死亡。此外，铜离子可以触发巨自噬/自噬，一种溶酶体依赖的降解途径，在各种应激条件下调节细胞的生存或死亡命运。在病理上，由于环境或遗传原因引起的铜代谢障碍与各种人类疾病有关，如罕见的威尔逊病和常见的癌症。治疗方面，基于铜的化合物是潜在的化疗药物，可以单独或与其他药物或方法联合使用来治疗癌症。在这里，我们回顾了铜代谢过程及其对细胞死亡和自噬调控的影响方面取得的进展。这些知识可能有助于设计未来的临床工具，改善癌症的诊断和治疗。缩写：见原文。

恶性间皮瘤（MM）是一种罕见的肿瘤，预后不佳。当前治疗方法效果低下，强调需要确定更有效的治疗方法，旨在改善MM患者的生存率。博来佐米布（Bor）是20S核心蛋白酶体中胰蛋白酶样活性的特异性可逆抑制剂，目前已获批用于多发性骨髓瘤和曼特尔细胞淋巴瘤的治疗。然而，由于其静脉注射后对实体肿瘤组织的渗透性和积累性较低，Bor在实体肿瘤中的临床效果受到限制。这些局限性可以通过腔内给药来克服，在增加局部药物浓度和降低系统毒性的优势下。在本研究中，我们研究了Bor对不同组织类型的人类MM细胞系在体内培养中的细胞存活、细胞周期分布以及凋亡和促存活通路的调节作用。此外，使用小鼠MM细胞系，在同基因C57BL/6小鼠腹腔内注射后能够产生腹水的模型中，我们研究了体内腹腔注射Bor对肿瘤生长和肿瘤免疫微环境调节的影响。我们证明了Bor抑制了MM细胞的生长并诱导了细胞凋亡。此外，Bor激活了蛋白质错构反应，然而这似乎参与了降低细胞对药物细胞毒作用的敏感性。Bor还影响了EGFR和ErbB2的表达以及下游的促存活信号效应子，包括ERK1/2和AKT的活化。在体内，Bor能够抑制MM生长并延长小鼠的生存期。Bor介导的肿瘤进展延迟是由被招募到肿瘤微环境中的T淋巴细胞的活化增加所维持的。本文介绍的结果支持在MM中使用Bor，并倡导未来的研究以确定Bor和基于Bor的联合方案对这种难治性的侵袭性肿瘤的治疗潜力。 © 2023. 作者（们）。

唾液腺分泌癌（SC），以前称为类乳腺SC，是一种低度恶性肿瘤，其形态定义明确，免疫组化和遗传学特征与乳腺SC相同。移位t(12;15)(p13;q25)导致的ETV6::NTRK3基因融合是SC的特征性特征，同时具有S100蛋白和乳球蛋白免疫阳性。SC的遗传变异谱仍在不断发展。这项回顾性研究的目的是收集唾液腺SC的数据，并将其组织学、免疫组织化学和分子遗传学数据与临床行为和长期随访相关。在这项大型回顾性研究中，我们旨在建立一个组织学分级方案和评分系统。从作者的肿瘤登记中获取了1994年至2021年诊断的215例唾液腺SC病例。80例最初被诊断为SC以外的疾病，最常见的是腺泡细胞癌。在117例有可用数据的病例中，17.1%发现有淋巴结转移，5.1%有远处转移。疾病复发在15%(n=113有可用数据的病例)中被观察到。分子遗传学文件显示，在95.4%中出现了ETV6::NTRK3的基因融合，其中一例同时出现ETV6::NTRK3和MYB::SMR3B的双重融合。较少的融合转录本包括ETV6::RET(n=12)和VIM::RET(n=1)。应用6种病理参数（优势构架、异形态、肿瘤坏死、周围神经侵犯(PNI)、淋巴血管侵犯(LVI)和有丝分裂计数和/或Ki-67标记指数）进行了3级分级方案。在病例中，44.7%(n=96)表现为1级组织学，41.9%(n=90)表现为2级组织学，13.5%(n=29)表现为3级组织学。与低级别和中级别SC相比，高级别肿瘤与实质性构架、更为显著的软骨化、渗透性肿瘤边界、核异形、PNI和/或LVI的存在以及Ki-67增殖指数>30%有关。高级别转化，是家2或3病例的一部分，在8.8%(n=19)中，定义为常规SC突然转化为高级别形态、片状生长、缺乏SC特征的肿瘤。无论是总生存还是无疾病生存（5年和10年），都与肿瘤级别、阶段和TNM状态相关（每个P<0.0001）。SC是一种低度恶性肿瘤，主要是实质性-小囊性生长模式，由基因融合驱动，最常见的是ETV6::NTRK3。局部复发的风险低，总体长期生存良好，远处转移的风险低，但局部区域淋巴结转移的风险较高。肿瘤坏死、软骨化、PNI和/或LVI的存在以及阳性切除边缘与更高的肿瘤级别、不利的预后和增加的死亡率相关。统计结果使我们能够设计一种三级分级系统用于唾液腺SC。Copyright © 2023 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved.

垂体巨人症是一种罕见的内分泌病，其特征为因生长激素（GH）过度分泌而导致身高增长。此病通常与遗传易感性瘤有关，这些瘤会产生GH或GH释放激素（GHRH）。我们在这里报道了一位日本妇女，从婴儿期开始身材就突出，最终成年身高达到197.4厘米（+7.4标准差）。她的血GH水平明显升高。她没有已知生长控制基因的致病变异体，但在20q11.23有一个至今未报道的752-kb杂合性缺失。微缺失位于GHRH的上游8.9-kb处，横跨放射溶菌酶底物蛋白TTI1的外显子2-9和其他12个基因、假基因和非编码RNA。患者白细胞的转录本分析显示，这种微缺失产生由TTI1外显子1和GHRH所有编码外显子组成的嵌合mRNA。In silico分析检测到TTI1外显子1周围的启动子关联的基因组特征。 携带相同微缺失的基因编辑小鼠从出生几周后加速生长。突变小鼠发展出垂体增生症，并在所有检查的组织中表现出异位的GHRH表达。因此，患者的垂体巨人症极端表型可能反映了由获得性启动子驱动的GHRH过表达。本研究结果显示，生殖细胞亚微小缺失具有导致明显发育异常的潜力，此外，本研究提供了证据表明携带激素编码基因的组成性表达可以导致先天性疾病。©作者2023年。由牛津大学出版社出版。保留所有权利。欲获取权限，请发送电子邮件至journals.permissions@oup.com。