探测轻微晚期的乳腺癌生物标志物仍面临挑战。通过循环游离DNA（cfDNA）分析，可以检测特定异常，选择靶向治疗，预测肿瘤预后并监测治疗效果。本研究将通过测序癌症相关基因组（MGM455-Oncotrack Ultima），包括56个治疗性基因（SNV和小INDEL），检测女性乳腺癌患者的血浆cfDNA中的特定基因异常。我们首先使用PredictSNP、iStable、Align-GVGD和ConSurf服务器确定观察到的突变的致病性。第二步，利用分子动力学（MD）确定SMAD4突变（V465M）的功能重要性。最后，利用Cytoscape插件GeneMANIA检查突变基因之间的关联关系。利用ClueGO，我们确定基因的功能富集和综合分析。通过MD模拟分析SMAD4 V465M蛋白的结构特征进一步证明了这种突变的有害性。模拟表明，原始结构更受SMAD4（V465M）突变的影响。我们的发现表明，SMAD4 V465M突变可能与乳腺癌显著相关，其他患者发现的突变（AKT1-E17K和TP53-R175H）在SMAD4转位到核酸酶的过程中具有协同作用，从而影响靶基因翻译。因此，这种基因突变组合可能会改变BC中的TGF-β信号通路。我们进一步提出，SMAD4蛋白损失可能通过抑制TGF-β信号通路促进侵袭性表型。因此，乳腺癌的SMAD4（V465M）突变可能增加其侵袭性和转移能力。

这项研究旨在探究恩扎鲁胺（ENZ）和三氧化二砷（ATO）联合治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的抗肿瘤效应及其机制。首先，利用集落形成实验、FACS分析和DNA断裂检测评估它们对C4-2B细胞的影响。采用 mRNA测序和基因富集分析等生物信息学方法筛选相关靶基因和途径。使用Western blot评估蛋白相关的血管生成、凋亡、DNA修复和筛选的基因的表达水平。最后，在皮下肿瘤模型和异种移植物组织切片中进一步验证了效应。发现ENZ联合ATO不仅可以显著抑制C4-2B细胞增殖和血管生成，还可以诱导细胞停滞和凋亡。此外，它们的联合作用也导致了DNA损伤修复相关途径的中断。Western blot分析进一步表明，这些途径中的蛋白质，特别是P-ATR和P-CHEK1，显著降低。此外，它们的联合作用还抑制了移植物的肿瘤生长。总的来说，ENZ联合ATO通过调节ATR-CHEK1-CDC25C途径，协同提高了治疗效果并抑制了CRPC的进展。

使用效率低下的固体燃料燃烧产生的家庭空气污染（HAP）是全球的一项重大健康问题。然而，有关固体燃料烹饪的健康影响和慢性消化疾病风险的前瞻性证据仍然很少。我们研究了自我报告的主要烹饪燃料对慢性消化疾病发生率的影响。中国卡多瑞生物库从中国10个地区招募了 512,726 名年龄在 30-79 岁之间的参与者。基线时通过自我报告收集了当前和以前两个住所的主要烹饪燃料信息。通过电子链接和积极的跟踪，确定了慢性消化疾病的发生率。使用 Cox 比例风险回归模型估计自我报告的长期烹饪燃料模式和固体烹饪燃料使用的加权持续时间与慢性消化疾病发病率之间的关联的调整危险比（HR）和 95% 置信区间（CI）。通过将每组加权持续时间的中位数分配为模型中的连续变量，进行线性趋势测试。在参与者基线特征的子组分析中进行了研究。在 9.1±1.6 年的随访期间，记录了 16,810 例新慢性消化疾病病例，其中 6,460 例被诊断为癌症。与长期使用清洁燃料相比，自我报告的长期使用固体烹饪燃料（如煤、木材）与慢性消化疾病（HR=1.08；95% CI：1.02，1.13）、包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）（HR=1.43；95% CI：1.10，1.87）、肝纤维化/肝硬化（HR=1.35；95% CI：1.05，1.73）、胆囊炎（HR=1.19；95% CI：1.07，1.32）和消化性溃疡（HR=1.15；95% CI：1.00，1.33）的风险升高。自我报告的固体烹饪燃料使用加权持续时间越长，慢性消化疾病、肝纤维化/肝硬化、消化性溃疡和食管癌的风险越高（p趋势<0.05）。上述关联与性别和身体质量指数（BMI）有关。固体烹饪燃料的长期使用与慢性消化疾病的风险增加有关，这表明需要通过推广清洁燃料来进行公共卫生干预。 https://doi.org/10.1289/EHP10486。

癌症的发展和进展受到癌症驱动基因的重大影响。了解癌症驱动基因和它们的作用机制对于开发有效的癌症治疗方案至关重要。因此，确定驱动基因对于药物开发、癌症诊断和治疗非常重要。在此，我们提出了一种基于两阶段随机游走重启（RWR）和修改的随机游走算法中转移概率矩阵计算方法的算法来发现驱动基因。首先，在整个基因相互作用网络上执行了第一阶段的RWR，我们采用了一种新的转移概率矩阵计算方法，并提取了与种子节点有高相关性的节点的子网络。然后，将子网络应用于第二阶段的RWR，并重新对子网络中的节点进行排序。我们的方法在识别驱动基因方面优于现有方法。同时比较了三个基因相互作用网络的效果、两轮随机游走和种子节点的敏感性。此外，我们鉴定了几个潜在的驱动基因，其中一些参与驱动癌症的发展。总体而言，我们的方法在各种癌症类型中都非常有效，明显优于现有的方法，并能够确定可能的驱动基因。 版权所有©2023 Elsevier Ltd.

干扰素基因激活蛋白（STING）是用于肿瘤治疗的重要和有前途的先天免疫靶点。然而，STING激动剂的不稳定性以及它们引起全身免疫激活的倾向是一大障碍。来自改良后的大肠杆菌Nissle 1917的STING激活剂，在抗肿瘤活性方面表现出较高的效果，并有效地减少了STING通路激活所引起的“离靶”系统效应。在这项研究中，我们使用合成生物学的方法来优化在体外催化CDA合成的双腺苷酸环化酶的翻译水平。我们开发了2个工程菌株，CIBT4523和CIBT4712，用于产生高水平的CDA，同时保持其浓度在不影响生长的范围内。尽管CIBT4712表现出与体外CDA水平相对应的更强的STING通路诱导作用，但在同种移植瘤模型中，其抗肿瘤活性低于CIBT4523，这可能与存活在肿瘤组织中的细菌稳定性有关。CIBT4523表现出完全的肿瘤消退、小鼠生存时间延长和拒绝再次挑战的肿瘤，为更有效的肿瘤治疗提供了新的可能性。我们展示了在工程细菌菌株中适当的CDA产生对于平衡抗肿瘤效能和自毒性至关重要。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法显示出在治疗血液癌方面很有前途，但是抵抗力很常见，在实体肿瘤中的功效也受到限制。我们发现，CAR T细胞通过慢性刺激自主地传播了表观遗传编程的I型干扰素信号，这会妨碍抗肿瘤功能。EGR2转录调节剂敲除不仅可以阻止这种I型干扰素介导的抑制性程序，而且还可以独立地扩展早期记忆CAR T细胞，在液体和实体肿瘤的治疗方面有更好的功效。EGR2细胞因子敲除在CAR T细胞中对慢性抗原引起的筋疲力尽的保护作用可以被干扰素β暴露所覆盖，这表明EGR2的消融通过抑制I型干扰素信号可以抑制功能障碍。最后，细化的EGR2基因特征是I型干扰素相关的CAR T细胞失败和患者生存期缩短的生物标志。这些发现将持续的CAR T细胞激活与有害的免疫炎症信号联系起来，并指出EGR2-I型干扰素轴是一个可治疗的生物学系统。

流行病学研究表明吸烟与多种恶性肿瘤，包括膀胱癌的发生有关，但其潜在的生物功能仍然不明确。目前，我们致力于确定吸烟相关的表观遗传修饰，揭示其对膀胱癌预后和治疗的影响。使用"TCGAbiolinks"从癌症基因组图谱（TCGA）中获取DNA甲基化、转录组和临床数据。使用"limma"进行差异表达分析，并使用"pheatmap"包进行可视化。使用Cytoscape显示与吸烟有关的相互作用。使用最小绝对值收缩和选择算法（LASSO）生成与吸烟相关的预后模型。使用Kaplan-Meier分析和log-rank检验进行生存分析，随后进行预后诊断图的制作。使用基因集富集分析（GSEA）进行功能分析。应用“oncoPredict”软件包进行药物敏感度分析。我们招募了所有类型的膀胱癌，并发现吸烟参与了预后不佳，其风险比为1.600（95％CI：1.028-2.491）。共确定了1078个与吸烟相关的DNA甲基化位点（526个高甲基化和552个低甲基化），以及9个膀胱癌中差异表达的甲基化驱动基因。此外，确定了506个与吸烟相关的lncRNA（448个上调和58个下调）和102个与吸烟相关的miRNA（74个上调和28个下调）。然后，我们计算出与吸烟相关的风险评分，并观察到高风险病例预后不佳。我们构建了一个预后诊断图以预测1、3和5年的总生存率。高风险组中富含多种与癌症相关的途径，高风险患者对Gemcitabine、Wnt-C59、JAK1_8709、KRAS（G12C）Inhibitor-12和LY2109761更敏感。相反，低风险组对顺铂、AZ960和Buparlisib更敏感。总之，我们初步确定了膀胱癌中吸烟相关的表观遗传修饰，并建立了相应的预后模型，这也与不同化疗药物的敏感性相关。我们的发现将为膀胱癌的癌症发生、预后和治疗提供新的见解。

患有人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者（PWH）患病并发症的风险增加，血浆IL-6水平是这些结果中最有力的预测因子之一。托珊单抗（TCZ）阻断IL-6受体，抑制该细胞因子的功能。这是一项为期40周的安慰剂对照、交叉试验（NCT02049437），在此试验中，稳定接受抗逆转录病毒疗法（ART）的PWH随机接受三剂TCZ或相匹配的安慰剂静脉注射。在经过10周的治疗期和12周的清洗期后，参与者被转换到相反的治疗。主要终点是安全性和治疗后C反应蛋白（CRP）和CD4 + T细胞循环的水平。次要终点包括炎症指标和脂质水平的变化。在TCZ治疗期间，有9个与治疗相关的毒副作用（大多数是中性粒细胞减少症），在安慰剂治疗期间有两个。31名34名参与者完成了研究，并纳入了改良意图分析。TCZ降低了PWH中CRP的水平（中位数降低1819.9 ng / ml，p <0.0001;效应大小0.87），并降低了炎症标记物，包括D-二聚体、可溶性CD14和肿瘤坏死因子受体。TCZ治疗后，所有成熟亚型的T细胞循环倾向于减少，但只有纯真CD4 T细胞的差异是显著的。脂质水平（包括与心血管疾病风险相关的脂质类）在TCZ治疗期间增加。TCZ是安全的，可以降低PWH中的炎症，鉴定了IL-6作为预测接受ART治疗的PWH疾病和死亡率的炎症环境的关键驱动因子。TCZ治疗期间脂质升高的临床意义需要进一步研究。© 作者（们）2023。牛津大学出版社代表美国传染病学会出版。版权所有。有关许可，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

细胞分类和图案形成对许多生物过程至关重要，例如发育、组织再生和癌症进展。细胞分类的突出物理驱动力是差异性粘附和收缩力。在这里，我们使用多个定量、高通量方法研究了表皮共培养物的分离，包括高度收缩的ZO1/2缺乏MDCKII细胞（dKD）和其野生型（WT）对照组，以监测它们的动力学和机械特性。我们观察到一个时间依赖性的分离过程，主要受短时（<5小时）的差异性收缩力和长时（>5小时）的差异性粘附力控制。过度收缩的dKD细胞对它们的WT相邻细胞施加强大的侧向力，从而使它们的表面积升高。同时，缺乏紧密连接的收缩细胞表现出较弱的细胞间粘附和较低的牵引力。药物诱导的收缩力降低和部分钙离子消耗可以延缓最初的分离，但无法改变最终分离状态，从而使差异性粘附成为长时间尺度上的主要分离力。这个良好控制的模型系统展示了细胞分类是通过差异性粘附和收缩间复杂的相互作用完成的，并且可以在很大程度上解释为普遍的物理驱动力。

单原子纳米酶（nanozyme）具有类酶催化活性，已被广泛应用于肿瘤治疗。然而，有关缓解代谢疾病如高血糖等方面的研究尚未报道。在此，我们发现单原子Ce-N4-C-(OH)2（SACe-N4-C-(OH)2）纳米酶促进了溶酶体中的葡萄糖吸收，导致HepG2细胞中反应性氧（ROS）的产生增加。此外，SACe-N4-C-(OH)2纳米酶引发了一个级联反应，涉及超氧化物歧化酶、氧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶样活性，以克服底物的限制并产生•OH，从而通过增加蛋白激酶B和糖原合成酶3β的磷酸化，以及糖原合成酶的表达促进糖原合成，在高脂饮食诱导的高血糖小鼠中改善葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。这些结果共同证明了新型纳米酶SACe-N4-C-(OH)2具有无明显毒性的优秀临床应用潜力，有助于缓解高血糖的影响。