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ENVIRONMENTAL RESEARCH
2023 Mar 31
KatarinaBaralić,Kata...
Testing sulforaphane as a strategy against toxic chemicals of public health concern by toxicogenomic data analysis: Friend or foe at the gene level - Colorectal carcinoma case study.
ENVIRONMENTAL RESEARCH
有毒金属（镉（Cd），铅（Pb），汞（Hg）和砷（As））和可塑剂（双（2 - 乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP），二丁基邻苯二甲酸酯（DBP））和双酚A（BPA））被认为有助于结直肠癌（CRC）的进展。芥子硫醇（SFN）是十字花科蔬菜中的异硫氰酸盐，可以减少化学致癌性的易感性，但根据不同的因素表现为朋友还是敌人。通过进行机械毒理基因组数据挖掘方法，本研究旨在确定SFN是否可以在基因水平上减轻有毒金属和/或邻苯二甲酸酯/BPA混合物诱导的CRC。使用了比较毒理基因组数据库，ToppGene Suite门户网站，Cytoscape软件，InteractiVenn和基因表达数据库（GEO）（GEO2R工具）。在所有调查物质的共有基因中，仅通过PTGS2，SFN才有保护作用。其他提出的具有保护作用的SFN靶标包括ABCA1，ALDH2，BMP2，DPYD，MYC，SLCO2A1和SOD2，仅在邻苯二甲酸酯/BPA暴露的情况下。仅仅附加的基因与邻苯二甲酸酯/BPA混合诱导的有毒金属混合型CRC的SFN保护相关，为ABCB1。此外，从与癌症发展直接相关的15个最重要的分子途径中提取出来的SFN对邻苯二甲酸酯和BPA混合物相关的CRC发展的影响，大多数是直接与癌症发展相关的，而这并不是有毒金属混合物的情况。当前研究表明，SFN是一种更有效的化学防护剂，可以防止邻苯二甲酸酯/BPA混合物诱导的CRC，而不是有毒金属混合物。它还表明了计算方法作为指导进一步研究，选择适当的生物标志物和探索毒性机制的简单工具的价值。Copyright © 2023. Elsevier Inc. 发布。
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DRUGS
2023 Apr 01
SusanJKeam
Pirtobrutinib: First Approval.
DRUGS
艾黎·礼来公司（Lilly）开发的Pirtobrutinib（JaypircaTM）是一种高度选择性、非共价、可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤。2023年1月，美国批准了Pirtobrutinib加速批准路径，用于治疗至少接受过两个系统治疗方案（包括BTK抑制剂）后复发或难治性幔细胞淋巴瘤（MCL）的成年患者。该适应症批准基于反应率的加速批准，持续批准可能取决于确认性试验中的临床受益验证和描述。本文总结了Pirtobrutinib开发中的里程碑，以此为基础，首次批准治疗复发或难治性MCL成年患者。 ©2023.作者，独家许可Springer Nature Switzerland AG。
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DRUG DISCOVERY TODAY
2023 Mar 31
XingxianLuo,QixiangG...
Evaluation of clinical trial designs for novel anticancer drugs in China: a cohort study of drugs approved between 2015 and 2021.
DRUG DISCOVERY TODAY
自从2015年的药品管制改革以来，中国大大简化了许多新型抗癌药物的批准。在本文中，我们回顾了2015年至2021年中国通过的抗癌药物的关键临床试验设计。总体而言，我们发现79个新分子实体（NME）具有140种抗癌指示剂。其中，适应性随机对照试验（RCT）设计在关键临床试验中最常用（n=83，49%），其次是单臂试验设计（n=52，30%）和传统RCT试验设计（n=36，21%）。与传统RCT设计相比，单臂试验和适应性RCT能够显著缩短临床试验的持续时间。我们的研究结果表明，中国广泛使用新型临床试验设计以加速抗癌药物的上市。简言之，为了解决未满足的临床需求，相比传统随机对照试验，中国鼓励使用更加灵活的临床试验设计，包括单臂试验和适应性设计。版权所有 © Elsevier Ltd. 2023。保留所有权利。
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DRUG DISCOVERY TODAY
2023 Mar 31
QuratulainBabar,Ayes...
Promise of dostarlimab in cancer therapy: Advancements and cross-talk considerations.
DRUG DISCOVERY TODAY
近年来，使用单克隆抗体的免疫治疗癌症已经展示出临床成功，尤其是在程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）和其配体程序化死亡配体1（PD-L1）的应用方面。Dostarlimab是一种免疫检查点抑制剂，通过结合人类PD-1抑制PD-L1和PD-L2的作用以及与适应性免疫的交互作用。近期的临床试验表明，Dostarlimab对子宫内膜癌症病人的不匹配修复缺陷（dMMR）治疗有效，于2021年在美国和欧盟获得批准。本文全面介绍了Dostarlimab的特点、治疗能力以及不同的适应症。Dostarlimab有望成为许多常常给病人的生活质量带来严重后果的癌症治疗的潜在替代品。概述故事是Dostarlimab是如何治愈参加实验临床试验的18名癌症患者的，最终导致其获得美国FDA批准的全面故事。版权所有 © 2023作者。由Elsevier Ltd.出版。保留所有权利。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Apr 01
IsabellaVanorio-Vega...
Effect of comorbidities on healthcare expenditures for patients on kidney replacement therapy considering the treatment modality and duration in a French cohort.
Disease Models & Mechanisms
终末期肾病（ESKD）与相当大的经济负担有关。在法国，此类患者的护理费用占据了总法国医疗保健支出的2.5％，但仅服务少于1％的人口。由于需要专业和复杂的治疗以及多种共患症的存在，这些患者的医疗支出很高。本研究旨在描述和评估共患症对肾功能衰竭患者在法国的医疗支出（包括直接医疗费用和非医疗费用，如交通费和补贴津贴）的影响，同时考虑肾脏替代治疗（RRT）的方式和持续时间。本研究包括在2012年至2014年之间首次开始RRT治疗的成年人，并进行了为期5年的随访。建立广义线性模型来预测平均每月费用（MMC），首先整合队列中的时间持续时间，然后是患者特征，最后是每种治疗方式的使用时间。对MMC影响最大的共病包括不能行走（+ 1435€）、活动性癌症（+ 593€）、HIV阳性（+ 507€）和糖尿病（+ 396€）。这些影响因年龄或治疗方式而异。本研究证实了在评估肾病患者的医疗支出时考虑患者特征，共患症和RRT类型的重要性。©2023.作者（s），在Springer-Verlag GmbH Germany的独家许可下，属于Springer Nature的一部分。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Apr 02
KatherineHShutta,Lau...
SpiderLearner: An ensemble approach to Gaussian graphical model estimation.
Disease Models & Mechanisms
高斯图模型（Gaussian graphical models，GGMs）是一种流行的网络模型，其中节点代表多元正态数据中的特征，边表示特征之间的条件依赖性。GGM估计是一个活跃的研究领域。目前可用的GGM估计工具需要研究人员在算法、评分标准和调优参数方面做出几项选择。估计出的GGM可能对这些选择高度敏感，而每种方法的准确性可能会根据网络结构特征（如拓扑结构、度分布和密度）的结构特征而变化。由于这些特征事先不知道，因此很难建立选择GGM估计方法的通用准则。我们通过引入SpiderLearner来解决这个问题，这是一种集成方法，可以从多个估计的GGM中构建共识网络。给定一组候选方法，SpiderLearner使用基于似然损失函数估计每种方法的结果的最优凸组合。在这个过程中，采用K-fold交叉验证以减少过度拟合的风险。在模拟中，SpiderLearner根据各种指标（包括相对Frobenius范数和样本外似然）表现比最佳候选方法更好或相当。我们将SpiderLearner应用于公开的卵巢癌基因表达数据，包括来自13项不同研究的2013名参与者，展示了我们工具鉴定复杂疾病的生物标志物的潜力。SpiderLearner以灵活、可扩展、开放源代码的形式实现，作为R软件包ensembleGGM的一部分，网址为https://github.com/katehoffshutta/ensembleGGM。©John Wiley＆Sons Ltd. 2023
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Disease Models & Mechanisms
2023 Mar 31
CongcongXu,QipengZha...
Comparison of clinical outcomes and prognosis between thymectomy and thymomectomy in non-myasthenic patients with early-stage thymoma: A systematic review andmeta-analysis.
Disease Models & Mechanisms
无论是胸腺切除术（TM）还是胸腺瘤切除术（TMM）对于早期胸腺瘤非重症肌无力患者来说更好，我们进行了一项Meta分析，比较了采用胸腺切除术与胸腺瘤切除术治疗早期胸腺瘤的非重症肌无力患者的临床疗效和预后。我们系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和CNKI数据库，收集了2022年3月之前发表的关于非重症肌无力患者早期胸腺瘤手术治疗（TM和TMM）的相关研究。采用Newcastle-Ottawa评分法评估研究的质量，并使用RevMan 5.30分析数据。随着异质性的不同，采用固定效应模型或随机效应模型进行Meta分析。进行亚组分析，比较短期围手术期和长期肿瘤效果。电子数据库中共鉴定了15项符合条件的研究，包括3023名患者。我们的分析表明，TMM患者可能受益于手术时间短（p=0.006）、失血量少（p<0.001）、术后引流减少（p=0.03）和住院时间短（p=0.009）。两种手术治疗组总体生存率（p=0.47）和无病生存率（p=0.66）没有显着差异。同样地，TM和TMM在辅助治疗（p=0.29）、切除完整性（p=0.38）和术后胸腺瘤复发（p=0.99）方面相似。我们的研究揭示出，TMM可能是治疗早期胸腺瘤非重症肌无力患者更合适的选择。 版权所有©2023亚洲外科协会和台湾机器人手术协会。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
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DIABETES & METABOLISM
2023 Mar 31
ShunTsuchiya,Tomoiku...
Management and Risk Factors for Pleural Effusion in Japanese Patients with Chronic Myeloid Leukemia Treated with First-line Dasatinib in Real-world Clinical Practice.
DIABETES & METABOLISM
目标：胸膜积液是慢性髓细胞白血病（CML）患者使用达沙替尼治疗期间常见的不良事件。然而，亚洲CML患者的PE病理机制和适当的管理尚未阐明。本研究调查了亚洲CML患者使用达沙替尼治疗期间PE的发生率、风险和适当管理方法。方法：我们在CML合作研究组数据库中回顾性收集了接受一线达沙替尼治疗的CML慢性期患者的数据。患者：我们确定了89例患者中的44例PE，并分析了先前报道的PE风险因素和有效管理方法。结果：单因素分析显示，年龄、糖尿病、慢性肾衰竭、高血压、心血管事件史和达沙替尼剂量与PE显著相关。多因素分析显示，≥65岁的年龄是PE的唯一独立风险因素。相对于单一利尿剂的使用，达沙替尼剂量减少和转换到酪氨酸激酶抑制剂在有效减少PE体积上有显著差异。结论：虽然有待进一步研究，但我们的观察表明，年龄增长是PE的重要风险因素，而达沙替尼的剂量减少或替换可能是亚洲CML患者在真实世界临床实践中治疗PE的有效策略。
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DIABETES & METABOLISM
2023 Apr 02
ZhenqianWang,JiawenL...
Association between antihypertensive drugs and hepatocellular carcinoma: a trans-ancestry and drug-target Mendelian randomization study.
DIABETES & METABOLISM
抗高血压药物最近被报道有普通癌症的致癌作用，但是这些药物是否会影响肝细胞癌（HCC）的风险仍然不清楚。本研究采用药物靶标门捷连随机化方法，检测12种抗高血压药物类在欧洲和东亚人群中对HCC风险的长期影响。以收缩压（SBP）为代理抗高血压药物，我们利用与药物靶标基因附近或内部相关的遗传变异与SBP相关。在初步分析中，将与冠状动脉疾病风险降低相关的遗传代理药物包括进来。SBP和HCC的遗传总结统计数从公开的欧洲和东亚大型基因组关联研究中获取。药物靶标基因的表达定量性状位点（eQTLs）用于代理敏感性分析中的药物。在欧洲和东亚人群中，基因代理噻嗪类和相关利尿剂与HCC风险降低相关（每降低1mmHg的SBP，OR [95％CI]：分别为0.79 [0.73,0.86]和0.60 [0.45,0.82]，P <0.001和P = 0.001）。在欧洲人群中，基因代理β-肾上腺素受体阻滞剂（BBs）与HCC风险明显相关（1.46 [1.12,1.91]; P = 0.004）。这些发现在deCODE基因研究中得到重复，并且当使用eQTLs来代替抗高血压药物时保持一致。我们的发现表明，噻嗪类和相关利尿剂可能会降低欧洲人和东亚人的HCC风险，而BBs可能会增加欧洲人的HCC风险。进一步的研究有必要探讨重新用途或重新定位抗高血压药物进行HCC预防的潜力。本文章受版权保护。版权所有。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Mar 22
SaemiJeon,JunghoonKa...
BC-1215 inhibits ATP-induced IL-1β secretion via the FBXL2-mediated ubiquitination and degradation of not only NLRP3, but also pro-IL-1β in LPS-primed THP-1 cells.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
BC-1215是一种F-box only蛋白3（FBXO3）的抑制剂，具有抗炎作用。BC-1215抑制FBXO3-F-box和富含亮氨酸重复蛋白2（FBXL2）之间的相互作用，导致FBXL2表达上调，引起FBXL2介导的泛素化和肿瘤坏死因子受体（TNFR）相关因子6（TRAF6）或NOD-，LRR-和含pyrin域的蛋白3（NLRP3）的降解，随后导致炎性细胞因子产生下调。在本研究中，我们研究了BC-1215如何或是否抑制了LPS预处理的人类嗜酸性细胞样细胞系THP-1细胞中ATP诱导的IL-1β分泌问题。我们的结果表明，预处理BC-1215减弱了LPS预处理的THP-1细胞中ATP诱导的IL-1β分泌。采用BC-1215处理LPS预处理的THP-1细胞可以在蛋白质水平上降低NLRP3和pro-IL-1β的水平，但在mRNA水平上没有变化。此外，MG-132的处理可以抑制BC-1215诱导的NLRP3和pro-IL-1β蛋白的降解，并恢复它们的水平，表明BC-1215通过泛素蛋白酶体依赖性降解减少了NLRP3和pro-IL-1β的稳定性。我们的结果还表明，BC-1215增加的FBXL2与NLRP3和pro-IL-1β结合并泛素化，但不包括pro-caspase-1。这些结果表明，抑制FBXO3的BC-1215处理通过FBXL2介导的泛素化和降解pro-IL-1β以及NLRP3，抑制了LPS预处理的THP-1细胞中ATP诱导的IL-1β分泌，提示FBXO3是研发用于治疗炎症疾病的潜在治疗靶点。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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