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Cellular & Molecular Immunology
2023 Apr
WeiyingLiu,ManabuYas...
FTO regulates the DNA damage response via effects on cell-cycle progression.
Cellular & Molecular Immunology
脂肪质量和肥胖相关蛋白FTO是一种最常见的mRNA修饰N6-甲基腺嘌呤的“橡皮擦”。FTO在肿瘤发生中扮演重要角色。然而，它的活动尚未完全阐明，它可能与DNA损伤（肿瘤发生的早期驱动因素）的可能涉及程度仍不明确。在这里，我们调查了FTO在DNA损伤响应（DDR）和其潜在机制中的角色。我们证明了FTO对各种DNA损伤刺激作出反应。在接触致突变物质马兜铃酸I和苯并芘后，小鼠中FTO的表达增加。通过CRISPR/Cas9将FTO基因敲除在TK6细胞中，因DNA损伤刺激增加了基因毒性（微核和TK突变检测）。FTO KO细胞中顺铂和双环丁烷诱导的微核频率和甲基甲烷磺酸酯和硫醇异烟肼诱导的TK突变频率也更高。我们调查了FTO在DDR中的潜在作用。RNA测序和富集分析显示，FTO的缺失破坏了p38 MAPK路径，并抑制了核苷酸切除修复和与细胞周期相关的通路在顺铂（DNA链内交联）治疗后的激活。这些效应经过western blotting和qRT-PCR确认。FTO缺失削弱了细胞在顺铂和双环丁烷处理后G2/M期的细胞周期阻滞（流式细胞术分析）。我们的发现表明，FTO在DDR的几个方面中发挥作用，至少部分地通过妨碍细胞周期进展。版权所有 ©2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Mar 07
JuliaEWiedmeier-Nuto...
Response to COVID-19 Vaccination Post-CAR T Therapy in Patients With Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma.
Cellular & Molecular Immunology
COVID-19对患有癌症的人造成不良影响。多项研究发现，血液恶性肿瘤患者的血清转归率与无癌症患者相比，不尽如人意。非何杰金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者的免疫能力受到损害，除了受处方免疫抑制疗法的影响外，还受到细胞和体液免疫能力的影响。人工嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法现在广泛用于NHL和MM，但对这些患者在COVID-19疫苗接种后的血清转归率知之甚少。我们对NHL和MM CAR T疗法接受者在COVID-19疫苗接种后进行了SARS-CoV-2刺突结合IgG抗体水平的评估。在104种CAR T输注中，19名患者在CAR T后发生已知的COVID-19感染。我们检测了17名接受CAR T治疗的患者在COVID-19疫苗接种后的抗体刺突滴度，只有29%（n = 5）能够产生临床相关的抗体反应（> 250 IU / mL）。Copyright ©2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Mar 07
MarthaBPitman,Barbar...
A brief review of the WHO reporting system for pancreaticobiliary cytopathology.
Cellular & Molecular Immunology
世界卫生组织（WHO）、国际细胞学学会和国际癌症研究机构已开发一种标准化胰胆管细胞病理报告的方法。《WHO胰胆管细胞病理报告系统》（WHO系统）修订了2015年发表的《Papanicolaou细胞病理学会胰胆管细胞学报告体系（PSC系统）》，将原先的6个PSC分类替换为以下7个分类：「不足/不充分/无诊断价值」、「良性/阴性恶性」、「非典型」、「低风险/级别胰胆管肿瘤（PaN-low）」、「高风险/级别胰腺肿瘤（PaN-High）」、「可疑恶性」和「恶性」。在PSC系统中，只有一个「肿瘤性」病变分类，包括良性肿瘤和称为「其他肿瘤性」的第二组，其中主要是肿瘤前期内导管性肿瘤，特别是内导管性乳头状黏液性肿瘤和低度恶性肿瘤（胰腺神经内分泌肿瘤和实性假乳头状瘤）。在WHO系统中，几乎没有恶性风险的良性肿瘤被归入「良性」类别，低度恶性肿瘤（胰腺神经内分泌肿瘤和实性假乳头状瘤）被归入「恶性」类别，按照WHO《消化系统肿瘤分类第5版》的规定。这个系统通过上皮的细胞形态分级将管道的非侵入性前病变分为PaN-low和PaN-high，其恶性风险明显不同。在每个类别中，概述了关键的诊断细胞病理学特征和辅助诊断和预后评估研究，以及诊断对患者护理和管理的影响。报告和诊断管理选择考虑到低收入和中等收入国家诊断和预后辅助检测模式的差异。版权所有©2023，由Elsevier公司出版。
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Cell Host & Microbe
2023 Mar 22
JasonPLynch,CoralGon...
Engineered Escherichia coli for the in situ secretion of therapeutic nanobodies in the gut.
Cell Host & Microbe
需要药物平台来实现给药物到疾病部位，以最大化疗效，并减少非靶向效应。我们在这里报道了PROT3EcT的开发，这是一套共生大肠杆菌，通过改造可以将蛋白质直接分泌到周围环境中。这些细菌由三个模块化组件组成：修改的细菌蛋白分泌系统、相关可调节转录激活剂和分泌的治疗药物。PROT3EcT分泌功能性的单域抗体、纳米抗体（Nbs），并在小鼠肠道内稳定地定殖和维持活性分泌系统。此外，一剂预防性的PROT3EcT变体足以分泌抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）的中和Nb，从而消除炎症性TNF水平，并在化学诱导的结肠炎模型中防止损伤和炎症的发展。这项工作为将PROT3EcT作为治疗胃肠疾病的平台奠定了基础。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。
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CANCER TREATMENT REVIEWS
2023 Mar 17
GuillermoVillacampa,...
Comprehensive evaluation of surrogate endpoints to predict overall survival in trials with PD1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors plus chemotherapy.
CANCER TREATMENT REVIEWS
PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICIs)已经彻底改变了癌症治疗。虽然在ICI环境中使用代用终点预测总生存期(OS)的准确性存在争议，但这些端点通常在确认性试验中使用。本文旨在探讨ICIs和化疗(CT)结合治疗一线环境下的经典和新的代理端点的有效性。我们进行系统综述以确定调查抗PD1/PD-L1药物与单独CT相比的RCTs。我们执行(i)以评估中位生存期(mOS)的预测因子和(ii)比较级别分析来预测OS风险比(HR)。拟合由试验规模加权的线性回归模型，并报告调整后的R2值。满足纳入标准的39个RCT涉及22,341名患者(17个非小细胞肺癌，9个胃食管癌和13个其他癌症)，涉及十种不同的ICI。总体而言，ICI plus CT改善了OS(HR=0.76;95％CI：0.73-0.80)。在单臂水平分析中，将中位反应持续时间和ORR(中位持续时间-ORR)组合在一起得到了最佳的mOS预测结果，并且中位PFS(R2=0.5)。在比较级别分析中，PFS HR与OS HR有中度相关性(R2=0.52)。早期OS读数与最终OS结果高度相关(R2=0.80)。一线RCT中代理端点与OS之间的关联是中低的。早期的OS结果预示着最终的OS HR，而mDOR-ORR端点可帮助更好地设计单臂II期试验之后的确认性试验。
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BREAST
2023 Mar 27
LucaLicata,MarcoMari...
Tissue- and liquid biopsy-based biomarkers for immunotherapy in breast cancer.
BREAST
免疫检查点抑制剂(ICIs)已经彻底改变了癌症治疗方式，现在已成为许多肿瘤类型(包括三阴性乳腺癌和两种诊断分类)治疗的主要手段。然而，尽管许多患者长时间持续反应，表明某些情况下具有甚至可治愈的潜力，但大多数使用ICIs的患者并没有得到实质性的益处，这凸显出需要更精确的患者选择和分层的需求。寻找预测ICIs反应的生物标志物可能在优化这些化合物的治疗应用中起到关键作用。在本文中，我们描述了目前可作为乳腺癌ICIs治疗预测因素的组织和血液标志物的现状。将这些生物标志物整合在“全面”的视角中，旨在开发多种预测因素的综合板块，将是朝着精准免疫肿瘤学迈出的重要一步。版权所有©2023年作者。由Elsevier公司出版。保留所有权利。
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Brain Structure & Function
2023 Mar 30
Duan-ZhengLiu,Shi-Yu...
Fentanyl inhibits cell invasion and migration by modulating NF-κB activation in glioma.
Brain Structure & Function
芬太尼被广泛用于癌症患者的麻醉和镇痛。最近的研究揭示了它在几类癌症中的抗生长效应。胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，预后不良。为了探究芬太尼对胶质瘤的影响，使用不同浓度的芬太尼处理胶质瘤细胞在体内外进行研究，评估了增殖和侵袭表型及相关蛋白质的表达在两种人类胶质瘤细胞系(U251和U87)中。将阿片受体拮抗剂纳洛酮引入培养基以评估MOR在芬太尼介导的变化中的参与程度。与对照组相比，发现芬太尼只在高浓度下抑制胶质瘤细胞功能。Western blot和免疫荧光结果显示，芬太尼通过调节可能与MOR无关的NF-κB（P65）激活来发挥作用。此外，通过转染P65表达载体过表达P65恢复了芬太尼抑制的胶质瘤细胞的侵袭和迁移。总之，该研究显示阿片类镇痛药物芬太尼在高浓度下能够降低胶质瘤细胞的侵袭性，在体外和体内均有作用，可能通过调节P65激活来实现。版权所有©2023 Elsevier B.V.发布。
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EUROPEAN UROLOGY ONCOLOGY
2023 Mar 30
HannahHarrison,Angel...
Estimating the Effectiveness of Kidney Cancer Screening Within Lung Cancer Screening Programmes: A Validation in UK Biobank.
EUROPEAN UROLOGY ONCOLOGY
在缺乏以人群为基础的筛查的情况下，将肾癌筛查加入肺癌筛查中可能提供一种高效且低资源的手段以改善早期检测。本研究利用英国生物库队列（n = 442,865）确定了约克郡肺癌筛查试验（YLST）资格标准对于选择肾癌筛查对象的性能。我们评估了用于确定肺癌筛查资格的两个广泛使用的模型（PLCO[m2012]和利物浦肺癌项目-v2）以及结合的YLST标准的性能。我们发现肺癌模型对于肾癌的区分度（接收者操作特征曲线下的面积）在0.60至0.68之间。在英国，25%的肾癌病例预计将出现在符合肺癌筛查资格的人群中，每邀请200人进行肺癌筛查将发现一个肾癌病例。这些结果表明，将肾癌筛查加入肺癌筛查将是提高肾癌早期检测率的有效策略。然而，大多数肾癌不会被这种方法检测出来。这项分析没有涉及肾癌筛查的其他重要考虑因素，例如过度诊断。简要介绍：有人提出将肾癌筛查与肺癌筛查结合（均通过胸/腹部计算机断层扫描进行），这将是一种简单且低成本的发现肾癌的方法，当肾癌可以更容易地治疗时，就可以更早地发现。肺癌筛查通常针对高风险人群（例如年龄较大的吸烟者）进行，因此在这里我们看看是否同一人群也处于患肾癌的高风险之中。我们的分析显示，4人中有1人后来被诊断为肾癌，也处于患肺癌的高风险之中；因此，结合筛查计划可以检测出高达四分之一的肾癌病例。版权所有©2023作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2023 Mar 25
AnpengLi,XiangLi,Jih...
SOS1-inspired hydrocarbon-stapled peptide as a pan-Ras inhibitor.
BIOORGANIC CHEMISTRY
阻断Ras和Sevenless家族调节蛋白1（SOS1）之间的相互作用已成为治疗携带致癌性Ras突变的癌症的有吸引力的治疗策略。K-Ras突变是Ras驱动性癌症中最常见的，占86％，而N-Ras突变和H-Ras突变分别占11％和3％。在这里，我们报告了一系列烃稳定肽的设计和合成，以模拟SOS1的α-螺旋作为泛Ras抑制剂。在这些烃稳定肽中，SSOSH-5被确定为维持良好约束的α-螺旋结构并具有高亲和力与H-Ras结合。此外，通过结构建模分析，SSOSH-5还得到了与父线性肽相似的与Ras结合的验证。证明了这种优化的烃稳定肽能够通过调节下游激酶信号传导，在剂量依赖方式下有效抑制泛Ras突变癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡。值得注意的是，SSOSH-5表现出高透过细胞膜和强大的蛋白水解抵抗力。我们证明了肽稳定策略是开发基于肽的泛Ras抑制剂的可行方法。此外，我们预计SSOSH-5可以进一步被表征和优化，以治疗Ras驱动的癌症。 版权所有 © 2023。Elsevier Inc. 发布。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Mar 30
ShrutiJain,Priyadhar...
Aberrant glycosylation of α3 integrins as diagnostic markers in epithelial ovarian cancer.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
糖基连接蛋白（ITG）和四跨膜蛋白CD63的稳定性和功能以及它们的相应相互作用伙伴与肿瘤生成过程中的异常有强烈关联。糖基化变化是癌细胞的普遍现象。本研究利用四跨膜蛋白和整合素分子探讨上皮性卵巢癌（EOC）中的糖基化变化。从10个EOC和5个良性卵巢囊肿液中固定了ITG和CD63，并用3种糖类结合蛋白（STn、WGA、UEA）与铕纳米粒子结合后进行追踪。还进行了总蛋白质测量（ITG和CD63免疫测定）。然后在77个卵巢囊肿液的整个队列中，对最有前途的糖基变异候选者进行了临床评估。此外，还在肝硬化（n=2）和EOC（n=4）的腹水样本中进行了其他测试。ITGα3（ITGα3STn）和CD63（CD63STn）的唾液酸化Tn抗体基础糖基变异物表现比相应的蛋白表位免疫分析（ITGα3IA和CD63IA）更好。联合ITGα3基础测定（ITGα3IA + ITGα3STn）检测了55个恶性和界限性病例中的49个，未检测到22个良性和健康的囊肿。我们的发现表明ITGα3STn的潜在诊断应用，结合总ITGα3IA，可以帮助减少不必要的手术。结果鼓励进一步研究这些新型测定方法在早期临床阶段检测EOC的潜在用途。版权所有©2023作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
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