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Immunity & Ageing
2023 Mar 30
YingqiLiu,YangFei,Xu...
Biomaterial-enabled therapeutic modulation of cGAS-STING signaling for enhancing antitumor immunity.
Immunity & Ageing
cGAS-STING信号通路是大多数癌症治疗的重要组成部分。近年来对肿瘤免疫调节网络的累积了解促进了cGAS-STING激动剂作为一种有效的免疫治疗策略用于肿瘤治疗的发展。然而，由于低免疫刺激效果和临床相关条件下的副作用无法控制，这些激动剂的临床转化目前仍然不理想。有趣的是，合理地整合生物材料技术为更有效和更安全的cGAS-STING介导的肿瘤治疗提供了有希望的方法。在这篇文章中，我们首先概述了cGAS-STING信号通路并讨论其与肿瘤的关系。然后，我们对那些基于生物材料的cGAS-STING激动剂策略的最近进展进行了对称总结，以化学性质和载体基质的分类方式产生强大的抗肿瘤免疫反应。最后，提供了一个展望，以讨论cGAS-STING调节在肿瘤治疗中存在的挑战和潜在机会。版权所有©2023年美国基因和细胞治疗学会。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
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Immunity & Ageing
2023 Feb 20
ZahraGolchehre,Samin...
New Presentation of CD27 Deficiency; Coronary Ectasia and COVID-19.
Immunity & Ageing
CD27是一个辅助刺激受体，涉及先天和适应性免疫的成熟。CD27通过与CD70相互作用，在控制EBV感染中发挥作用。CD27缺陷导致EBV易感的免疫调节疾病。SARS-CoV-2可能会使原发性免疫缺陷患者面临不良结局的风险。用染色原位杂交（CISH）研究检测淋巴瘤组织中的EBV。患者的遗传学分析使用全外显子测序进行，检测到的变异并用PCR-Sanger测序得到确认。这里我们报道了一名20个月大的CD27缺陷男孩，他患有淋巴瘤和冠状动脉畸形，并感染了SARS-CoV-2。临床和实验室检查结果与不典型的川崎综合征或儿童多系统炎症综合征（MIS-C）不符。由于CD27缺陷是一种罕见的免疫缺陷，发布有关已确定患者的临床数据可以使我们更加了解与CD27缺陷相关的表型和临床表现谱。因此，我们的发现拓展了表现谱，除了EBV感染之外，还突出了这种可能与EBV感染、淋巴瘤或潜在疾病有关的不寻常心脏后遗症。
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Immunity & Ageing
2023 Feb 20
MohammadAliKhodadous...
Investigating the Safety and Efficacy of the Synthetic Drug Herbix on Immune Responses Involved in the Treatment of a Mouse Model of Herpes Simplex Virus.
Immunity & Ageing
Herpes simplex virus-1（HSV-1）感染可以对个体造成重大伤害，包括失明、先天缺陷、生殖器疱疹甚至癌症等，没有明确的治愈方法。因此，寻找新的治疗策略至关重要。在这项研究中，使用25只雄性BALB/c小鼠通过皮下注射HSV-1悬液（100微升，1×PFU/mL）进行了小鼠模型实验。小鼠被分为5组，其中1到3组被指定为干预组，4和5组作为阳性和阴性对照组。病毒接种后2天，小鼠通过皮下注射不同浓度的Herbix进行治疗（100、200和300毫克/毫升）。在实验前后采集小鼠的血液样本（0.5至1毫升），并在三周的随访期后将小鼠处死并取出脾脏进行淋巴细胞分析。我们发现，在300毫克/毫升的剂量下给予Herbix的治疗效果最佳，其特点为延迟皮肤病变的形成，增加存活率和淋巴细胞增殖，上调干扰素α（IFN-α）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因表达，并增加细胞毒和辅助T淋巴细胞的极化，与对照组相比。这些结果表明，Herbix在300毫克/毫升的剂量下对治疗小鼠疱疹和刺激免疫反应具有显著疗效，成为进一步研究抗疱疹药物的潜在候选者。
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Immunity & Ageing
2023 Mar 31
DemyACvandenHaak,Lei...
Evidence-based rationale for low dose nivolumab in critically ill patients with sepsis-induced immunosuppression.
Immunity & Ageing
大量危重病患者患有脓毒症诱导的免疫抑制。通过PD-1检查点抑制来逆转免疫抑制已被提出作为治疗这些患者免疫抑制的策略。PD-1抑制剂尼伏单抗，目前用于癌症治疗，已在脓毒症患者中进行了I/II期研究，显示出耐受性和临床疗效的迹象。这些研究中没有进行适当的剂量测定，在单次高剂量480毫克或960毫克尼伏单抗后，PD-1抑制持续时间在大多数情况下超过90天。由于脓毒症持续时间约为7-10天，长时间的PD-1抑制可能会不必要地引起长期的免疫相关副作用。基于先前发表的尼伏单抗药代动力学和药效学数据，我们对危重病患者进行了全面的旁注剂量寻找研究。我们发现，在脓毒症患者中，尼伏单抗的分布容积和清除率与目前批准使用尼伏单抗的癌症人群相比没有更高，且呈现显著的变异性。我们发现，使用单次20毫克的尼伏单抗，PD-1受体占据率预计会在中位数23天以上保持在90%的阈值以上（7-78天的90%预测区间）。我们建议在危重病患者中对这种剂量进行研究，作为治疗脓毒症诱导的免疫抑制的潜在安全和经济有效的药物治疗干预措施。©2023 The Authors. Clinical and Translational Science 由Wiley Periodicals LLC代表美国临床药理学和治疗学会出版。
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Bone & Joint Journal
2023 Mar 31
JieJiang,HaishunQu,X...
Identification of osteosarcoma m6A-related prognostic biomarkers using artificial intelligence: RBM15.
Bone & Joint Journal
骨肉瘤在恶性骨肿瘤中预后最差，且缺乏有效的生物标志物。我们的研究旨在探索m6A相关和免疫相关的生物标志物。我们从多个公共数据库中下载了骨肉瘤和健康对照组的基因表达谱，并利用生物信息学对其基于m6A的基因表达进行肿瘤分型。随后，我们利用最小绝对收缩和选择算子以及多元Cox回归分析构建了骨肉瘤的预后模型，并使用CIBERSORTx算法计算其免疫细胞组成。我们还对这两个基因进行了药物敏感性分析。最后，我们使用免疫组化验证了分析结果。我们还在体外实验中通过qRT-PCR检测了RBM15基因。我们收集了1738例骨肉瘤患者和24,344例非骨肉瘤患者的常规血液数据，并使用两个独立样本t检验验证了CIBERSORTx分析免疫细胞差异的准确性。基于m6A基因表达的肿瘤分型分析是最可靠的。基于RNA结合蛋白15(RBM15)和YTDC1构成的两个基因的预后模型高危组患者的生存率显著低于低危组患者(P < 0.05)。CIBERSORTx免疫细胞组分分析表明，RBM15与gama delta T细胞呈负相关，与活化自然杀伤细胞呈正相关。药物敏感性分析显示，这两个基因与多种药物呈现不同程度的相关性。免疫组化结果表明，这两个基因在骨肉瘤中的表达显著高于旁肿组织。qRT-PCR实验结果显示，在骨肉瘤细胞系和对照细胞系中，RBM15的表达显著高于对照组。绝对淋巴细胞值、淋巴细胞百分比、红细胞压积和红细胞计数在骨肉瘤组中均低于对照组(P < 0.001)。RBM15和YTHDC1可作为与m6A相关的骨肉瘤潜在预后生物标志物。©2023版权所有。
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Bone & Joint Journal
2023 Mar 31
GesineBug,MyriamLabo...
Fludarabine/TBI 8 Gy versus fludarabine/treosulfan conditioning in patients with AML in first complete remission: a study from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT.
Bone & Joint Journal
最佳减弱强度预处理（RIC）方案仍存在争议。我们回顾性比较了754例40岁以上、处于第一次完全缓解期（CR）的AML患者，在进行同种异体造血干细胞移植（HSCT）时，采用氟达拉滨加8Gy分段全身放射疗法（FluTBI）和氟达拉滨加30、36或42g/m2的曲磺汀（FluTreo）预处理方案。通过对每组115名患者的倾向性得分匹配，以平衡患者特征，发现与FluTreo相比，FluTBI与重复发作的概率显著降低（18.3% vs. 34.7%，P = 0.018），但这被更高的非复发性死亡率(NRM)所抵消（16.8% vs. 5.3%，p = 0.02）。因此，两组的总生存率和移植物抗宿主病无复发生存率在2年时相似（OS分别为66.9%和67.8%，GRFS分别为50.3%和45.6%）。年龄分组的单变量分析表明，在FluTBI组中，仅年龄≥55岁的患者中NRM更高（27.6% vs. 5.8%，p = 0.02），而在两组中<55岁的患者中，NRM非常低（分别为6.0% vs. 4.7%，P = ns）。我们得出结论：这两种预处理方案均是有效且安全的，但FluTBI可能更适用于55岁以下的年轻患者。 ©2023. 作者。
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Cell Death & Disease
2023 Mar 31
RanzaElrayess,Mohame...
2-Phenylquinazolin-4(3H)-one scaffold as newly designed, synthesized VEGFR-2 allosteric inhibitors with potent cytotoxicity through apoptosis.
Cell Death & Disease
新的2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮衍生物被设计、合成并进行生物学评估，证明它们是优秀的构象变异激酶抑制剂，在MCF-7和HepG2细胞中表现出原位细胞毒性。在建议化合物中，化合物15和18对MCF-7（IC50=1.35微米）和HepG2细胞（IC50=3.24微米）表现出有前途的抗增殖活性，与索拉非尼相当，通过原位细胞毒性测试的IC50值分别为3.04和2.93微米。将化合物15和18与索拉非尼进行比较，它们在体外VEGFR-2抑制活性显示出令人鼓舞的选择性疗效，在IC50值分别为13、67和30纳米时。各种ATP浓度下的VEGFR-2抑制结果表明，IC50值之间没有统计学上显著的差异，改善了非ATP竞争性结合。化合物15导致乳腺癌细胞凋亡，通过上调P53、Bax、caspases 3、8和9进而下调抗凋亡基因Bcl-2，在S期阻滞细胞周期55.11倍。进行了分子对接研究，以确认所设计化合物与VEGFR-2构象变异去碳基团位点的疏松结合，当与索拉非尼位姿叠加时，留下ATP结合口袋未被占据。所设计的分子显示出可重复的DFG环和变异构象位点的结合亲和力。因此，2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮衍生物是设计诱导凋亡药物的有趣起点。©2023 Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft。
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Cell Death & Disease
2023 Mar 31
YukiNemoto,HirokiIsh...
Impact of sex on prognosis in patients with advanced renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors.
Cell Death & Disease
在接受免疫检查点抑制剂治疗的恶性肿瘤患者中，性别对预后的影响一直受到密切讨论，但尤其在晚期肾细胞癌患者中仍不清楚。我们对184名晚期肾细胞癌患者进行了回顾性评估，其中73名接受尼伏单抗和异丙肟联合治疗作为一线治疗，111名接受尼伏单抗作为后线治疗。比较了两性的无进展生存期、总生存期、客观缓解率以及不良事件发生情况。在184名患者中，48名（26%）为女性。女性患者的无进展生存期显著短于男性患者（中位数：3.8个月vs. 8.3个月，P=0.0005），但总生存期（中位数：39.2个月vs. 45.1个月，P=0.283）和客观缓解率（29% vs. 42%，P=0.119）两者之间没有差别。在分析每种治疗方法时，得到了类似的结果；在接受尼伏单抗和异丙肟联合治疗以及尼伏单抗单一治疗的两组患者中，女性患者的无进展生存期显著短于男性患者（P=0.007，P=0.017），但总生存期（P=0.914，P=0.117）和客观缓解率（P=0.109，P=0.465）在两者之间是可比的。此外，在一个由透明细胞肾细胞癌患者组成的更为狭窄的群体中，也观察到女性患者无进展生存期更短（3.8个月vs. 11.0个月，P<0.0001）。这项回顾性研究表明，基于免疫检查点抑制剂的肾细胞癌治疗对女性患者的影响较男性患者轻微。因此，性别可能是决策肾细胞癌全身治疗的重要因素，尽管还需要进一步研究来验证目前的发现。©作者（们）2023年。牛津大学出版社。版权所有。如需授权，请发送电子邮件至journals.permissions@oup.com。
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Cell Death & Disease
2023 Mar 31
YutaroKoide,NaoyaNag...
Recent trends of characteristics and treatments in adults with newly diagnosed brain metastases.
Cell Death & Disease
我们旨在评估临床实践中脑转移患者特征和治疗的近期趋势。所有在单个癌症中心被诊断患有脑转移的新患者在2016年至2021年之间被纳入研究。我们收集每个患者的详细特征，并估计符合以下用于常见临床试验的标准的候选人数量：Karnofsky绩效状态≥70和突变的非小细胞肺癌、乳腺癌或黑色素瘤。脑转移治疗被分类为：（i）立体定向放射外科、（ii）立体定向放射外科和全身治疗、（iii）整脑放疗、（iv）整脑放疗和全身治疗、（v）手术、（vi）免疫检查点抑制剂或靶向治疗、（vii）细胞毒性药物和（IX）姑息治疗。从脑转移诊断到死亡或颅内进展，估计总生存和颅内无进展生存。共分析了800名脑转移患者； 其中597名（74.6％）接受放射治疗，422名（52.7％）接受全身治疗。此外，250名（31.3％）患者被认为符合常见临床试验的标准。与2016年相比，后几年的治疗选择从整脑放疗向立体定向放射外科转移（整脑放疗：35.7-29.1％，立体定向放射外科：33.4-42.8％），从细胞毒性药物转为免疫检查点抑制剂/靶向治疗（细胞毒性药物：10.1-5.0，免疫检查点抑制剂/靶向治疗：7.8-10.9％）。联合放射治疗的全身治疗比例也有所增加（从26.4％增加到36.5％）。中位总生存和无进展生存分别为12.7个月和5.3个月。 该研究揭示了脑转移患者特征的多样性，治疗选择的最新变化以及临床试验中候选人的比例。©作者（们）2023年。牛津大学出版社保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permission@oup.com。
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Cell Death & Disease
2023 Mar 31
TianqiWu,JianWan,Xia...
Nodal promotes colorectal cancer survival and metastasis through regulating SCD1-mediated ferroptosis resistance.
Cell Death & Disease
胚胎形态因子Nodal的再表达已在多种恶性肿瘤中观察到。迄今为止，关于Nodal在结肠直肠癌（CRC）中的作用的研究仍然有限。铁死亡对CRC的进展至关重要，它是由细胞氧化还原失衡引起的，其特征是脂质过氧化。在这里，我们观察到Nodal增强了CRC细胞在体内和体外的增殖率、运动性、侵袭性和上皮间充质转化（EMT）。值得注意的是，Nodal过表达诱导了单不饱和脂肪酸的合成并增加了脂质不饱和程度。Nodal沉默导致CRC细胞脂质过氧化增加。至少部分地抑制Stearoyl-辅酶A脱饱和酶1（SCD1）的活性可以消除Nodal过表达细胞对RSL3诱导的铁死亡的抵抗作用。在机制上，SCD1被Smad2/3信号通路的激活转录上调，以应对Nodal过表达。在CRC组织中观察到显著的Nodal和SCD1上调，并且与CRC转移和不良临床结果有关。此外，针对Nodal的牛血清白蛋白纳米颗粒/si-Nodal纳米复合物对CRC进展和转移具有抗肿瘤作用。本研究阐明了Nodal在CRC发展中的作用，并揭示了一个针对Nodal的潜在基因治疗策略，以改善CRC治疗。©2023.作者。
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