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Epigenetics & Chromatin
2023 Mar 29
TengQiu,YuanyuanDing...
Epigenetic reactivation of PEG3 by EZH2 inhibitors suppresses renal clear cell carcinoma progress.
Epigenetics & Chromatin
PEG3是一个母源性印迹基因，位于染色体19q13.4，是人类卵巢癌中最常见的低表达基因之一。PEG3在p53相关细胞死亡中发挥重要作用。然而，PEG3是否在肾透明细胞癌（ccRCC）中发挥作用仍不清楚。在这里，我们发现PEG3被表观遗传学失活，并在ccRCC中发挥肿瘤抑制作用。PEG3的过表达抑制了ccRCC细胞的增殖和集落形成，而去除PEG3在体外显著促进了细胞增殖，在裸鼠体内也促进了肿瘤形成。EZH2介导的PEG3启动子区域H3K27me3抑制了PEG3表达。EZH2特异性抑制剂通过从PEG3启动子区域的H3K27me3向H3K27ac的转变促进了PEG3的转录表达。PEG3的缺失抑制了p53信号通路的激活，导致ccRCC对EZH2抑制剂治疗的耐药性。因此，我们的数据显示，EZH2介导的PEG3表观遗传学失活促进了ccRCC的进展，重新激活PEG3可能是ccRCC的一个有前途的策略。版权所有©2023 Elsevier Inc.。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Apr 01
WenYeLiu,ShuHuiLin,L...
Zebrafish ELL-associated factors Eaf1/2 modulate erythropoiesis via regulating gata1a expression and WNT signaling to facilitate hypoxia tolerance.
Epigenetics & Chromatin
EAF1和EAF2是与十一九赖氨酸富含白血病(ELL)相关的因子，可组装成超级伸长复合物(AFF1/4、AF9/ENL、ELL和P-TEFb)参与RNA聚合酶II调节各种生物过程，包括白血病和胚胎发育。然而，EAF1/2在血液系统相关的胚胎缺氧耐受性中的作用是否存在以及如何作用还不清楚。在这里，我们揭示了删除EAF1/2(eaf1-/-和eaf2-/-)会导致斑马鱼的缺氧耐受性降低，在造血过程中导致红细胞生成减少。同时，在含有eaf1-/-和eaf2-/-基因突变的斑马鱼中，红细胞生成中关键转录调节因子scl、lmo2和gata1a的表达均显著降低，14个hpf时gata1a下调，而scl和lmo2上调。在机械上，eaf1-/-和eaf2-/-突变体在组蛋白修饰组中呈现明显变化，且在gata1a启动子中修饰的组蛋白H3K27me3的结合富集显著增加，而不是在scl和lmo2启动子中。此外，在红细胞生成过程中，eaf1-/-和eaf2-/-突变体表现出经典WNT/β-catenin信号的动态表达，24个hpf时p-β-Catenin水平显著降低，并且在scl和lmo2启动子处的WNT转录因子TCF4的结合富集也显著降低。这些发现展示了Eaf1/2在斑马鱼红细胞生成中的重要作用，并可能为贫血和相关疾病的再生医学以及鱼类经济或生产特性(如生长、疾病抗性、缺氧耐受性等)的分子基础提供一些线索。© 2023.作者(们)
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Epigenetics & Chromatin
2023 Mar 31
NabihMaslah,LinaBena...
Clonal architecture evolution in Myeloproliferative Neoplasms: from a driver mutation to a complex heterogeneous mutational and phenotypic landscape.
Epigenetics & Chromatin
骨髓增生性肿瘤的特征在于造血干细胞水平获得针对JAK / STAT通路的驱动突变。此外，它们还经常展现出针对不同通路（如细胞内信号传导，表观遗传，mRNA剪接或转录）的其他突变。骨髓增生性肿瘤的自然病程通常以可变期限的慢性期为标志，具体取决于疾病亚型，它可以接着是加速期或向更具侵袭性的疾病（如骨髓纤维化或急性白血病）的转化。此外，最近的研究揭示了关于骨髓增生性肿瘤造血细胞中突变的串联获取和选择机制的重要新信息。这些事件的更好理解很大程度上得益于现在可用于精确解码单个细胞水平的克隆结构和突变诱导的细胞修饰的新技术的帮助。在本文中，我们将总结关于克隆选择机制的最新知识，克隆结构复杂性如何解释疾病异质性，以及克隆演化对临床演化的影响。©2023年。作者。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Mar 31
ErikaCecchin,BiancaP...
The role of gender pharmacogenetics in the personalization of drug treatment.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
个体化治疗中使用药物遗传学指南已经显示出潜力，通过启用基因型匹配的剂量和药物选择，有助于减少药物反应的个体间变异性。然而，其他重要因素，如患者性别，在确定毒性和疗效个体特征方面可能会与药物遗传学强烈互动，但在规划药物治疗时仍然很少考虑。 文献表明男性和女性对药物的反应不同，女性更容易出现毒性反应，并且在标准剂量下对药物的血浆暴露有所不同。最近的研究表明，药物遗传变异在不同性别中的预测价值可能不同，例如使用阿片类药物、ACE抑制剂或质子泵抑制剂治疗的情况。特别感兴趣的是用于癌症治疗的氟脲嘧啶治疗。已经描述了女性患者的毒性显著增加，同时也注意到特定的DPYD和TYMS多态性具有更为显著的影响。本文综述了性别特异性药物遗传学领域的主要研究结果。意义声明：药物反应的个体间变异性是药物学中一个新兴的问题。患者的遗传特征以及其性别可能在识别更容易出现不良药物反应或疗效差的患者方面发挥作用。本文综述了性别和药物遗传学相互作用在处理个体变异性方面的当前研究状况。版权所有 © 2023年美国药理学和实验治疗学会。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Apr 01
KrishneelPrasad,Ryan...
Synthetic biology, genetic circuits and machine learning: a new age of cancer therapy.
Cellular & Molecular Immunology
合成生物学使得重新调整自然细胞反应以治疗疾病成为可能，尤其是由嵌合抗原受体（CAR）T细胞表现出的癌症免疫疗法。基于合成受体成功激活T细胞的经验，该领域现在研究了如何诱导非规范信号通路和复杂的合成基因电路，以增强工程T细胞的抗肿瘤表型。本评论探讨了两项最近发表的研究，为新技术如何实现这一目标提供了概念验证。第一个研究表明，以CAR为基础的来自各种免疫受体的信号模体的非自然组合，可在T细胞中驱动独特的信号传导途径，并提高它们的肿瘤杀伤能力。在这里，机器学习辅助筛选过程，并成功预测了依赖于信号模体选择的CAR T细胞表型。第二个研究则探讨了合成锌手指如何被设计成可控的转录调节因子，其活性取决于是否存在FDA核准的小分子药物。这些研究在扩展未来基因电路的设计选择方面具有关键作用，并强调了单一细胞治疗如何对多个环境线索进行响应，包括靶细胞抗原表达、肿瘤微环境组成和小分子药物。© 2023 John Wiley＆Sons Ltd代表欧洲生化联合会出版的分子肿瘤学。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Apr
MFEunus,FMSaleh,SNKa...
Clinicopathological Characteristics of Mucinous and Non-mucinous Adenocarcinoma of the Colon and Rectum.
Cellular & Molecular Immunology
结直肠癌是肠道最常见的癌症。超过 95.0％ 的癌症是腺癌。黏液腺癌占所有结直肠癌的约 10.0％。黏液的表达本身可能在肿瘤细胞逃避全身治疗和肿瘤进展、浸润、生存和保护宿主免疫反应的过程中起到作用。黏液湖也可能成为传递靶向治疗到肿瘤细胞的生理屏障。本研究的目的是评估和比较结直肠腺癌中黏液和非黏液腺癌形态学和组织学预后因素。在这个描述性横断面观察性研究中，从 2017 年和 2018 年共评估了 98 个结直肠腺癌样本的黏液存在或不存在。该研究是在已内嵌瘤组织的石蜡中进行的，其切片使用苏木精-伊红染色技术着色。黏液通过周期酸染色和葡萄糖酸酶周期酸染色进行评估。总共，98 例结直肠腺癌患者中有 27 例（27.6％）为黏液组织学亚型。本研究发现的统计显著性结果如下：黏液亚型倾向于伴有中度贫血、低纤维素摄入史和更大的肿瘤大小、近端结肠受累、浸润形态学和高 II 期比非黏液组织学亚型。在结直肠癌患者中，黏液组织学亚型与一些不良病理特征有关。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Apr 01
ChenDing,YafengZhou
Insights into circular RNAs: Biogenesis, function and their regulatory roles in cardiovascular disease.
Cellular & Molecular Immunology
作为非编码RNA家族的一个独特成员，循环RNA（circRNA）由单链、共价闭合结构生成，在哺乳动物的细胞和组织中普遍存在。由于其非典型的环状结构，它曾被传统上认为是无关紧要的黑暗物质，但在过去十年的研究中已经证明，这种丰富、结构稳定和组织特异性的RNA在癌症、神经系统疾病、糖尿病和心血管疾病（CVDs）等各种疾病中变得越来越重要。因此，circRNAs控制的调节通路通过其作为miRNA海绵、蛋白质海绵和蛋白质支架的功能，在CVDs的发生和病理过程中广泛涉及。为了更好地理解circRNAs及其在CVDs中的复杂调节网络的作用，我们总结了它们的生物发生和功能以及CVDs中circRNAs的最新研究，希望为寻找有前途的CVDs生物标志物和治疗策略铺平道路。© 2023 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.
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CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2023 Mar 31
JiaJia,MengqingLi,Yu...
The mtDNA-STING pathway plays an important role in both navitoclax- and S63845-induced autophagy and enhances cell death.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
通过靶向BCL2家族蛋白诱导癌细胞死亡已经在治疗癌症方面获得了成功。例如，ABT-737等BH3类模拟剂不仅诱导细胞死亡，还能激活自噬作用。BH3类模拟剂诱导自噬的分子机制仍有争议。在这项研究中，我们展示了BCL2/BCLXL/BCLw抑制剂纳维多柏和MCL1抑制剂S63845在小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)和白血病细胞系中都能够诱导细胞凋亡和自噬，而纳维多柏和S63845在白血病细胞系中诱导的自噬需要抑制半胱天冬酶活性。进一步实验证明，纳维多柏或S63845诱导的自噬不依赖于Beclin 1，但在Bax/Bak之后。此外，纳维多柏和S63845处理诱导MEFs中mtDNA的释放，激活STING从而诱导自噬，而STING KO抑制了纳维多柏和S63845诱导的自噬。此外，STING KO减弱了导致的癌细胞凋亡，这表明STING激活增强了而不是抑制了细胞凋亡。因此，我们的发现为纳维多柏或S63845诱导自噬和细胞死亡的调节提供了新的见解。©2023年，作者(们)独家许可Springer Nature B.V.
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CANCER LETTERS
2023 Mar 29
JeniferGarcía-Fernán...
Exosome-like systems: Nanotechnology to overcome challenges for targeted cancer therapies.
CANCER LETTERS
外泌体是自然界中的细胞外纳米囊泡，直径为30-150纳米，具有与特定细胞相互作用和被摄取的能力。由于其生物相容性、在细胞外生物液中的生物稳定性和器官特异性，外泌体被探索用作生物医学递送系统和成像试剂。然而，其有用性、效力和临床应用受到某些关键参数的限制，包括需要更加稳健和可重复的制造过程、表征和质量控制评估以及临床研究。最近，类似外泌体的系统已成为克服天然外泌体限制的替代方案。这些系统基于表面工程方法和纳米级平台，相对于天然外泌体具有更深入的理解和更全面的标准化。通过将外泌体研究的最新知识与纳米技术的最有前途的发展相结合，类似外泌体系统可以作为创新的靶向抗癌治疗的竞争性方法发展。本综述旨在对设计和测试创新的类似外泌体系统和最有前途的转化为临床的疗法进行批判性概述，讨论这一领域的未来前景和挑战。版权所有 © 2023 Elsevier B.V.发表。
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CANCER LETTERS
2023 Mar 29
NoeliaSilva-Pilipich...
Local delivery of optimized nanobodies targeting the PD-1/PD-L1 axis with a self-amplifying RNA viral vector induces potent antitumor responses.
CANCER LETTERS
尽管免疫检查点阻断治疗在治疗癌症方面取得了成功，但许多患者的应答不够充分。我们旨在通过优化抗体和它们的递送途径，利用基于森林蚊病毒（SFV）的自我扩增RNA（saRNA）载体定向递送小单结构域抗体（纳米抗体），从而改善该疗法。我们创造了针对PD-1和PD-L1的纳米抗体，能够抑制人类和小鼠之间的相互作用。融合二聚化结构域可使PD-1/PD-L1 IC50值分别降低8倍和40倍，针对抗PD-L1和抗PD-1纳米抗体的作用都得以减弱。表达二聚体纳米抗体的SFV病毒颗粒在MC38模型中表现出强大的抗肿瘤反应，导致>50% 的完全回归，并且与表达传统抗体的载体相比，治疗疗效更好。这些效果在B16黑色素瘤模型中也得到了观察。虽然纳米抗体的短暂表达是由于saRNA载体的细胞病理性导致的，但足以在肿瘤中产生强烈的促炎反应，增加NK和CD8+T细胞浸润。通过局部质粒电穿孔传递表达二聚体纳米抗体的SFV载体，该方法更容易应用于临床，并且也显示出强大的抗肿瘤效果。© 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。
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