HOX转录抗义间隔RNA（HOTAIR）是一种致癌非编码RNA，其表达与包括乳腺癌（BC）在内的多种癌症的肿瘤等级和预后密切相关。HOTAIR通过海绵和表观遗传机制调节各种靶基因，并控制各种致癌细胞和信号机制，包括转移和耐药性。在BC细胞中，HOTAIR表达受到多种转录和表观遗传机制的调节。在本文中，我们描述了在癌症发展过程中调节HOTAIR表达的机制，并探讨了HOTAIR如何驱动BC的发展、转移和耐药性。在本文的最后一部分中，我们着重讨论了HOTAIR在BC治疗管理、治疗和预后中的作用，突出了它的潜在治疗应用。©2023。作者。

近年来在癌症领域中重新利用已经获得批准的药物越来越受到关注。曲纳沙通是一种抗纤溶药物，由于动物研究显示其具有抗炎和抗癌作用，因此最近被建议作为一种抗癌药物。在这项研究中，我们旨在调查曲纳沙通在丹麦女性中可能具有的黑色素瘤预防作用。在这个嵌套病例对照研究中，我们识别了2000-2015年首次患黑色素瘤的18-60岁女性病例，并将其与10个女性对照进行年龄匹配。使用条件 logistic 回归估计曲纳沙通已使用或高剂量使用（≥ 100,000mg）与黑色素瘤的比值比（OR）。 共有7986名患有发病性黑色素瘤的女性符合研究纳入条件，并与79,860名对照进行匹配。大多数接触过曲纳沙通的病例和对照都接触过低剂量的累计用量，相当于约连续治疗5天（每日3次1000mg）的假定主要适应症——月经过多。曲纳沙通使用与黑色素瘤的原始 OR 为1.04（95% CI 0.98-1.11，p = 0.20），调整后的 OR 为1.03 (0.97-1.10，p = 0.32)。我们没有发现用药剂量与年龄、组织学类型、定位或临床分期之间的剂量-反应模式或效应测量修改。但是，曲纳沙通的长期使用（≥ 100,000mg的累计剂量）与黑色素瘤的风险增加有关（调整 OR 1.23，95% CI 0.96-1.56），与非使用相比。 我们没有发现曲纳沙通使用与丹麦女性黑色素瘤的风险有关。这可能是由于潜在的剂量或生物因素以及零散使用模式。长期使用者的患黑色素瘤的风险更高，这可能是由于监控偏倚所致。版权所有©2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。

将癌细胞信号转化成临床领域中的研究能力和知识的翻译一直缓慢而且效果不显著。近期，细胞外囊泡（EVs）作为一种有前途的来源出现，用于开发疾病磷酸化蛋白标记物以监测疾病的状态。本研究的重点是开发一种可靠的数据无关采集（DIA），利用质谱对尿液EV磷蛋白组学进行分析以区分肾细胞癌（RCC）的等级。我们研究了气相分离（GPF）文库、直接无库DIA、禁止区域和几个不同的窗口策略。在开发EV磷蛋白组学的DIA质谱方法之后，我们将该策略应用于鉴定和量化代表低级别透明细胞RCC、高级别透明细胞RCC、慢性肾脏病（CKD）和健康控制（HC）人群的57个个体的尿液EV磷蛋白质组。尿液EVs通过功能性磁珠高效分离，EV磷酸肽随后通过PolyMAC富集。我们量化了2584个独特的磷酸位点，并发现多个显著的与癌症相关的通路，如ErbB信号通路、肾脏细胞癌和肌动蛋白细胞骨架的调节等，仅在高级别透明细胞RCC中上调。这些结果表明，利用我们优化的EV分离、磷肽富集和DIA方法的EV磷蛋白质组分析为未来的临床应用提供了一个强大的工具。版权所有©2023年作者。由Elsevier公司出版。保留所有权利。

反映人类疾病的小鼠模型是将基础科学发现转化为临床疗法的无价工具。然而，这些体内治疗研究中许多是短期的并且不能准确地模拟患者情况。在本研究中，我们利用完全免疫能力的转基因小鼠模型TGS，其中转基因引起黑色素瘤转移的是正常神经元受体谷氨酸代谢型受体1（mGluR1）的异位表达，以评估长期（长达8个月）使用谷氨酸能信号抑制剂troriluzole（riluzole的前药）和程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抗体作为治疗反应的模型。我们的结果显示，在troriluzole和/或抗PD-1治疗的雄性小鼠中，治疗反应存在性别差异，与肿瘤基质界面中差异性CD8+ T细胞和CD11b+髓样细胞群体相符，支持这种模型是一个反应灵敏且可控的系统，可用于评估免疫能力环境中的黑色素瘤治疗方案。版权所有©2023 The Authors，Elsevier Inc.所有权利保留。

lncRNA的去调控已在人类骨肉瘤中观察到。本研究探讨了EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1在骨肉瘤中的诊断和预后意义。在骨肉瘤组织样本和细胞中检测了EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1的相对水平，并通过接收操作特征（ROC）曲线构建评估了区分骨肉瘤和健康的能力。通过Kaplan-Meier（K-M）和Cox比例危险分析进行预后因素评估，使用生物信息学方法鉴定EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1的靶向miRNA。进行Kaplan-Meier生存曲线和Whitney Mann U检验以验证统计学意义。在细胞培养实验中，通过CCK-8和Transwell实验检查了EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1对骨肉瘤细胞系增殖、迁移和侵袭的影响。与健康参与者和正常细胞系相比，骨肉瘤患者和细胞中EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1的水平上调。EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1具有强大的区分患有骨肉瘤的患者和健康的潜力。EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1水平与SSS阶段相关。EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1水平高的患者生存时间显着缩短。EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1是总生存的独立预后指标。miR-1306-5p是EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1的共同靶标。观察到EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1对细胞增殖、迁移和侵袭具有促进作用，但可以通过miR-1306-5p得到救治。结论为EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1表达的上调是人类骨肉瘤的诊断和预后生物标记物。EPB41L4A-AS1和UNC5B-AS1通过miR-1306-5p对骨肉瘤的生物学行为做出贡献。 ©2023年作者。

具有TFCP2重排的上皮样和梭形横纹肌肉瘤（ES-RMS）是一种罕见的横纹肌肉瘤变异体，由上皮样和梭形细胞组成，由于其表现出极其恶劣的预后且容易误诊为其他上皮样或梭形细胞肿瘤而最近才被发现。两位作者根据包含和排除标准对Pubmed在线截至2022年7月1日的英文文献进行了系统综述，报告了一例ES-RMS携带TFCP2重排。我们报告了一个在30多岁的女性身上患有ES-RMS的罕见病例，肿瘤细胞高度免疫阳性表达CK（AE1/ AE3），部分表达ALK蛋白。意外的是，肿瘤显示TFCP2重排，EWSR1和ROS1基因副本数增加和MET基因突变共存。此外，基因突变谱的下一代测序揭示了第7染色体上MET外显子14突变的频繁发生（大多数为C > T非同义SNV），第6染色体上ROS1的外显子42则显示高达57.54%的频繁G > T突变。此外，未检测到MyoD1突变或基因融合。此外，患者表现出高的肿瘤突变负担（TMB），高达14.11个/Mb。最后，正如包括我们的病例在内的许多ES-RMS病例出现了局部进展或转移，与上皮样横纹肌肉瘤（中位生存时间为10个月）相似，ES-RMS表现出更具侵袭性的行为和恶劣的预后（中位生存时间为17个月）而不是梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤（中位生存时间为65个月）。 具有TFCP2重排的ES-RMS是一种罕见的恶性肿瘤，容易与其他上皮样或梭形细胞肿瘤混淆，除TFCP2重排外，它可能还携带其他基因突变，如MET突变、EWSR1和ROS1基因副本数增加、高TMB。最重要的是，它可能表现出广泛的转移，具有非常不良的预后。 ©2023。作者。

泛素-蛋白酶和自噬-溶酶体系统合作调节细胞内蛋白质水平。蛋白质稳态失调是恶性肿瘤的中心特征。编码泛素-蛋白酶系统26S蛋白酶非ATP酶调节亚基2（PSMD2）的基因是各种癌症的癌基因。然而，PSMD2在自噬中的详细作用及其与食管鳞癌（ESCC）的肿瘤发生关系尚不清楚。本研究探讨了PSMD2在ESCC自噬背景下的肿瘤促进作用。分子学方法包括DAPgreen染色、5-Ethynyl-2'-deoxyuridine（EdU）、细胞计数试剂盒8（CCK8）、集落形成、Transwell细胞穿透试验、细胞转染、异种移植模型、免疫印迹和免疫组织化学分析用于研究PSMD2在ESCC细胞中的作用。使用数据独立采集（DIA）定量蛋白质组学分析和救治实验研究了PSMD2在ESCC细胞中的作用。我们证明，PSMD2的过表达通过抑制自噬促进ESCC细胞生长，并与ESCC患者的肿瘤进展和不良预后相关。DIA定量蛋白质组学分析显示，谷氨酰丙酸合成酶1（ASS1）和PSMD2水平在ESCC肿瘤中呈显著正相关。进一步研究表明，PSMD2通过上调ASS1激活mTOR通路抑制自噬。PSMD2在抑制ESCC自噬中发挥重要作用，并代表了预测预后和ESCC患者治疗靶点的有前途的生物标志物。©2023年作者。

肿瘤的发展依赖于一个复杂和异常的组织环境，癌细胞在其中获取生长所需的营养物质，通过免疫逃逸生存，并获得介导侵袭和转移的间充质特性。肿瘤微环境中的基质细胞和可溶性介质表现出特征性的抗炎和促肿瘤活动。泛素化是一种至关重要的可逆转录后修饰，通过一个酶促级联反应在调节被修饰蛋白的稳定性、活性和定位方面发挥重要作用。积累的证据表明，一系列E3配体酶和脱泛素酶(DUB)精细地定位于多个信号通路、转录因子和关键酶上，以控制TME的几乎所有组分的功能。本综述系统地总结了与TME形成有关的关键底物蛋白以及主要识别这些蛋白的E3配体酶和DUB。此外，还介绍了几种有前途的技术，通过利用细胞内的E3泛素连接酶机制来实现有针对性的蛋白质降解。©2023作者

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）表现出显著的基因异质性，这导致了药物抗性，需要开发新的治疗方法。环依赖性激酶（CDK）的药理学抑制剂在DLBCL的临床前研究中表现出活性，但许多都停滞于临床发展。在这里，我们显示AZD4573，一种选择性CDK9抑制剂，限制了DLBCL细胞的生长。CDK9抑制（CDK9i）导致了转录组和蛋白质组的快速变化，多个致癌蛋白（例如MYC、Mcl-1、JunB、PIM3）被下调，磷酸肌醇-3激酶（PI3K）和细胞衰老途径失调。在RNAPII暂停引起的初步转录抑制后，我们观察到了几个致癌基因，包括MYC和PIM3的转录恢复。ATAC-Seq和ChIP-Seq实验证明CDK9i引起了表观遗传重塑，具有双向的染色质可及性变化，抑制了启动子激活，并导致超增强子景观的持续重编程。CRISPR文库筛选表明介导复合物中的SE相关基因以及AKT1能够对CDK9i产生抗性。与此一致，sgRNA介导的MED12敲除使细胞对CDK9i敏感。根据我们的机制发现，我们将AZD4573与PIM激酶或PI3K抑制剂结合使用。这两种组合在DLBCL和原发淋巴瘤细胞中均减少了增殖并诱导了凋亡，在体内的小鼠移植模型中结果为肿瘤进展延迟和生存延长。因此，CDK9i引起表观遗传景观的重编程，超增强子驱动的选择性致癌基因恢复可能对CDK9i的抗性有贡献。PIM和PI3K代表了在DLBCL异质性景观中规避CDK9i抗性的潜在目标。©2023年作者。

有氧酵解，也称沃伯格效应，在多种实体瘤中，包括乳腺癌中主要上调。我们先前曾报道，甲基乙二醛（MG）是酵解的一种非常反应性副产品，在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中出人意料地增强了转移潜能。MG和MG衍生的糖基化产物已与各种疾病，如糖尿病、神经退行性疾病和癌症发生相关。甘氧化酶1（GLO1）通过将MG解毒转化为D-乳酸发挥抗糖基化防御作用。在此，我们使用了验证过的稳定GLO1耗尽模型，在TNBC细胞中导致MG应激。使用基因组规模的DNA甲基化分析，我们报告这种状态导致TNBC细胞和异种移植体中的DNA高甲基化。GLO1耗竭的乳腺癌细胞显示DNMT3B甲基转移酶表达升高，以及转移相关肿瘤抑制基因的显著丢失，这些结果是通过甲基组和转录组数据的综合分析得出的。有趣的是，MG清除剂被揭示为与典型的DNA去甲基化剂一样有效，可以触发被沉默基因的再表达。重要的是，我们绘制了一个表达出良好的MG表观遗传标记，在生存方面有效地划分了TNBC患者。本研究强调了MG作为新的表观遗传调节因子，出现在沃伯格效应下游，对乳腺癌代谢产物的重要性，并提出MG清除剂可以逆转TNBC中基因表达的改变模式。©2023年作者。