肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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眼部黑色素瘤

BIOSENSORS & BIOELECTRONICS

AlexanderCJones,Alex...

Single-residue mutation in protein kinase C toggles between cancer and neurodegeneration.

BIOSENSORS & BIOELECTRONICS

常规蛋白激酶C（PKC）同源物可以调控细胞信号输出，丧失功能的体细胞突变与癌症相关，而获得功能的生殖细胞突变则与神经退行性疾病有关。具有受损自抑制功能的PKC会被质量控制机制从细胞中清除，以防止异常活性酶的积累。在这里，我们探讨了PKCβ的C1A域中的一个单个氨基酸残基，即精氨酸42（R42），当在癌症中突变为组氨酸（R42H）时，能允许质量控制降解，并在神经退行性疾病脊髓小脑共济失调中突变为脯氨酸（R42P）时，能阻止降调。使用基于FRET的生物传感器，我们发现将R42突变为任何氨基酸残基，包括赖氨酸，都会导致自抑制降低，表现为更高的基础活性和更快的激动剂诱导的质膜转位。 R42被预测与C-尾部的E655形成稳定的盐桥，突变E655（但不是邻近的E657）也同样降低了自抑制。Western blot分析表明，R42H的稳定性降低，而R42P突变体稳定且不敏感于激活剂诱导的泛素化和降调，这是之前删除整个C1A域观察到的效应。由分子动力学（MD）模拟和使用局部空间模式（LSP）对该领域的稳定区域进行分析得出，P42与Q66进行交互，从而影响一个配体结合环的可动性和构象。将Q66进一步突变为较小的天冬氨酰基（R42P / Q66N），以消除构象限制，将 degradation 敏感度恢复为WT。我们的结果揭示了C1A域中同一氨基酸残基的与疾病相关突变如何在PKC的增功能或减功能之间切换。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

JoelTouma,MattiaRuss...

Human Cytomegalovirus Protein Expression Is Correlated with Shorter Overall Survival in Breast Cancer Patients: A Cohort Study.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

背景：越来越多的证据表明，人类巨细胞病毒（HCMV）参与了人类癌症发生与肿瘤调控，因为其具有促进癌症所有特征的能力。越来越多的证据表明，HCMV感染与各种恶性肿瘤有关，包括乳腺癌，而其发病率和死亡率仍然在上升。乳腺癌的病因仍然不明确，仍有80%的乳腺癌被认为是散发性的。本研究的目的是鉴定乳腺癌的新风险与预后因素，以改善乳腺癌治疗并提高生存率。方法：将109个乳腺肿瘤和淋巴结转移的自动免疫组织化学染色结果与临床随访数据（>10年）相关联。对中位总生存期（OS）进行了统计分析。结果：生存分析表明，HCMV-IE阳性肿瘤患者的中位总生存期为118.4个月，而HCMV-IE阴性肿瘤患者的中位总生存期为202.4个月。肿瘤中HCMV-LA阳性细胞数量的增加也与患者生存期缩短有关（146.2个月vs. 151.5个月）。结论：我们的结果表明，HCMV感染与乳腺癌预后有关，为潜在的新临床干预和针对性治疗铺平了道路，这些治疗可能延长选定患者的总体生存期。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

ColleenEO'Connor,Ann...

Highly Parallel Tissue Grafting for Combinatorial In Vivo Screening.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

基于材料和细胞的技术，如工程组织，作为人类疗法具有巨大的潜力。然而，由于体内移植实验的繁琐和低通量性质，在许多这些技术的开发阶段停滞不前，仅限于临床前动物研究阶段。我们介绍了一种名为高度并行组织移植（HPTG）的“即插即用”体内筛选阵列平台。 HPTG使43个三维微小组织在单个3D打印设备内进行并行化体内筛选。使用HPTG，我们筛选具有不同细胞和材料组分的微小组织形成，并确定支持血管自组装，整合和组织功能的组成配方。我们的研究强调了同时改变细胞和材料配方变量的组合研究的重要性，通过揭示包括基质细胞可“拯救”依赖于材料的血管自组装的方式。 HPTG为加速组织疗法，癌症生物医学和再生医学等多种医学应用的临床前进展提供了途径。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

BimalaDhakal,CelineM...

Proteomic characterisation of perhexiline treatment on THP-1 M1 macrophage differentiation.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

失调的炎症在许多疾病的发病机制中是很重要的，包括癌症、过敏和自身免疫病。巨噬细胞的激活和极化通常涉及炎症的启动、维持和解决。Perhexiline (PHX)是一种抗心绞痛药物，被认为可以调节巨噬细胞功能，但PHX对巨噬细胞的分子影响尚不清楚。在本研究中，我们研究了PHX治疗对巨噬细胞激活和极化的影响，并揭示了PHX引起的潜在蛋白质组变化。我们使用已建立的方案，将人类THP-1单核细胞分化为M1或M2型巨噬细胞，包括三个不同的、连续的阶段(预处理、休息和分化)。我们使用流式细胞术、定量聚合酶链反应(qPCR)和酶联免疫吸附试验(ELISA)研究了PHX治疗对M1或M2型巨噬细胞极化的影响。使用数据独立采集质谱(DIA MS)研究蛋白质的定量变化。PHX治疗促进了M1型巨噬细胞的极化，包括增加STAT1和CCL2的表达和IL-1β的分泌。当PHX添加到M1培养的分化阶段时，才出现这种效应。PHX处理的M1型培养物的蛋白质组分析显示代谢途径(脂肪酸代谢、胆固醇稳态和氧化磷酸化)和免疫信号通路(受体酪氨酸激酶、Rho GTP酰化酶和干扰素)发生了变化。这是第一项报道PHX对THP-1巨噬细胞极化作用以及这些细胞蛋白质组变化的研究。版权所有 © 2023 Dhakal，Li，Ramezanpour，Houtak，Li，Bouras，Collela，Chegeni，Chataway，Drew，Sallustio，Vreugde，Smith，Maddern，Licari和Fenix。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

LorenzoBelluomini,Al...

Antibody-drug conjugates (ADCs) targeting TROP-2 in lung cancer.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

抗体药物偶联物的出现代表着精准肿瘤治疗时代中的一项新策略。数种上皮肿瘤具有滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）的过度表达，这代表了预后不良的预测因子和抗癌治疗的有希望的靶点。在本综述中，我们旨在通过广泛的文献研究和筛选最近会议上的提供的摘要/海报收集有关抗TROP-2 ADCs治疗肺癌的可用临床和临床前数据。抗TROP-2 ADCs是一种针对非小细胞和小细胞肺癌亚型的创新性和即将到来的武器，待多项正在进行的临床试验结果。正确的将该药物组合和放置在肺癌治疗途径中，确定可能的获益预测生物标志物，以及特别毒性（即间质性肺病）的最佳管理和影响是下一个需要回答的问题。

Best Pract Res Cl Ob

AlistairRing,MeghanK...

Characteristics and Outcomes in Cases of US Male Patients with Metastatic Breast Cancer Receiving Abemaciclib in Routine Clinical Practice.

Best Pract Res Cl Ob

男性乳腺癌约占全球所有乳腺癌病例的1％。尽管治疗转移性乳腺癌（MBC）的阿贝马西利布在女性中应用丰富，但在男性MBC中缺乏现实世界的证据。本分析是一项更广泛的回顾性研究的一部分，分析了448名男性和女性的电子病历和图表，这些人患有激素受体阳性（HR +）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的MBC，并在2017年1月至2019年9月期间启动了含阿贝马西利布的方案。数据来源于佛罗里达癌症专家和研究所和电子医疗办公室物流健康肿瘤仓库语言™数据库，并进行描述性总结。对使用阿贝马西利布联合芳香化酶抑制剂（AI）或富莫司汀治疗的6名男性乳腺癌患者的数据进行了呈现。其中四位患者年龄在75岁或以上，有四位患者有≥3个转移部位，包括内脏受累。四名患者在≥3L中开始使用阿贝马西利布，患者曾经历过在转移性情况下使用AI（n = 4）、化疗（n = 3）和/或前文聚焦激酶4和6抑制剂（n = 2）的治疗史。阿贝马西利布+富莫司汀是最常见的含阿贝马西利布的方案（n = 4）。四位患者中有一个患者为CR，一个为PR，一个为SD，一个为PD。该数据集中男性MBC的流行病学与更广泛人群的预期流行病学一致。大多数男性患者在≥3L中接受了含阿贝马西利布的方案，尽管有大量的转移负担和原来的治疗，但观察到了抗癌活性。© 2023. 作者（们）。

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY

LianLi,JiaxingMiao,N...

ISGylation of NF-κBp65 by SCFFBXL19 E3 Ligase Diminishes Endothelial Inflammation.

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY

NF-κB（核因子kappa B）在内皮细胞（EC）炎症中起着关键作用。蛋白质ISGylation受E3 ISG15酶调节；然而，NF-κBp65的ISGylation及其在EC功能中的作用尚未得到研究。在这里，我们研究p65是否被ISGylated以及其ISGylation在内皮细胞功能中的作用。进行了体外ISGylation试验和EC炎症试验。EC特异性转基因小鼠用于急性肺损伤的小鼠模型。我们发现，NF-κBp65在静止EC中被ISGylated，并且这种翻译后修饰是可逆的。EC对TNFα（肿瘤坏死因子α）和内毒素的刺激会减少p65的ISGylation，通过减少其与磷酸酶WIP1的结合来促进其丝氨酸磷酸化。机制上，鉴定了SCF（Skp1-Cul1-F-box）蛋白E3连接酶SCFFBXL19作为一个新的ISG15 E3连接酶，目标是催化p65的ISGylation。FBXL19的耗竭增加了p65的磷酸化和EC炎症，表明p65 ISGylation与磷酸化之间存在负相关。此外，EC特异性hFBXL19过表达的人类转基因小鼠表现出肺炎症和实验性急性肺损伤严重度降低。综上，我们的数据揭示了一种新的p65翻译后修饰，由先前未被认识到的SCFFBXL19作为ISG15 E3连接酶的作用来调节EC炎症。

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY

MingyangLi,XuanWang,...

OTUB1 Catalytic-Independently Deubiquitinates TGFBI and Mediates the Angiogenesis in Infantile Hemangioma by Regulating Glycolysis.

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY

婴儿血管瘤（IH）是由血管生成和血管形成失调引起的。被去泛素化酶OTUB1（OTU结构域，泛素醛结合1）报道在多种癌症中发挥了重要作用；然而，其在IH进展和调节血管生成的潜在机制仍不清楚。使用Transwell实验、EdU实验和管形成实验来研究IH在体外的生物学行为。建立IH动物模型来评估IH在体内的进展。进行质谱分析以检测OTUB1的下游和转化生长因子beta诱导(TGFBI)的泛素化位点。进行半衰测试和泛素化测试来研究TGFBI与OTUB1之间的相互作用。通过胞外酸化率实验来评估IH的糖酵解水平。与逆转和逆转IH组织比较，OTUB1的表达在增殖IH中明显增加。通过体外实验，OTUB1的沉默抑制了人血管瘤内皮细胞的增殖、迁移和管形成，而OTUB1的过表达促进了人血管瘤内皮细胞的增殖、迁移和血管生成能力。OTUB1的沉默显著抑制了IH在体内的进展。此外，通过质谱分析，预测TGFBI是IH中OTUB1的功能性下游靶标。在机械上，OTUB1与TGFBI在K22和K25残基上相互作用并脱泛素化，这与OTUB1的催化活性无关。OTUB1沉默对人血管瘤内皮细胞的细胞增殖、迁移和管形成能力的抑制作用被TGFBI过表达逆转。此外，我们发现OTUB1通过调节TGFBI介导糖酵解作用，从而促进婴儿血管瘤的血管生成。OTUB1以一种非催化的方式脱泛素化TGFBI，并通过调节糖酵解作用促进婴儿血管瘤的血管生成。靶向OTUB1可能是抑制IH进展和肿瘤的有效治疗策略。

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING

TakafumiSuzuki,JunTa...

Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway.

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING

转录因子NRF2（NF-E2相关因子2）是细胞对环境应激的主要调节因子。NRF2诱导解毒和抗氧化酶的表达，并抑制前炎性细胞因子基因的诱导。KEAP1（Kelch-like ECH相关蛋白1）是CULLIN 3（CUL3） E3泛素连接酶的适配器亚基。KEAP1调节NRF2的活性，作为氧化和电子亲合应激的传感器。NRF2已在许多预后不良的癌症中被激活。控制NRF2过度激活的治疗策略不仅通过靶向NRF2抑制剂或NRF2合成致死化学品靶向癌细胞，而且还通过利用NRF2诱导剂靶向宿主防御。了解KEAP1-NRF2系统如何感知和调节细胞反应的精确分子机制对于克服难治性NRF2激活的癌症至关重要。

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING

SteffanusPHallis,Jin...

Emerging Role of NRF2 Signaling in Cancer Stem Cell Phenotype.

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING

癌干细胞（CSCs）是一小部分具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞。CSCs目前被认为是诱导肿瘤异质性、导致肿瘤起始、转移和最终复发的驱动力。需要注意的是，由于具有高水平的抗氧化系统和药物外流转运蛋白，CSCs天然具有对环境压力、化疗和放疗的抵抗能力。在这种情况下，针对CSC特定途径的治疗策略为治疗癌症提供了有希望的方法。NRF2（核因子类似红细胞2；NFE2L2）是一个主要的转录因子，调节参与清除反应性氧化物/电子的基因阵列。越来越多的证据表明，多种癌症中持续的NRF2活化支持肿瘤生长、恶性程度和治疗抵抗力。在此，我们描述了CSC的核心特性，重点关注治疗抵抗力，并回顾了证明NRF2信号在赋予CSC独特特性及相关信号通路中的作用的证据。