在任何疾病的药物研发过程中，适当的受体蛋白和药物分子的检测同等重要。本研究旨在利用综合统计和生物信息学方法探索作为抑制剂的受体及药物分子作为结肠癌(CRC)的分子标志物。为了鉴定在CRC的发病和进展中发挥重要作用的基因，我们从基因表达Omnibus数据库下载了四份微阵列数据集(GSE9348、GSE110224、GSE23878和GSE35279)和一份RNA_Seq数据集(GSE50760)。利用LIMMA软件包对数据集进行分析，确定共同差异表达基因(cDEGs)。采用蛋白质相互作用网络分析的五个拓扑测量方法检测cDEGs的关键基因(KGs)。在不同的网络工具和独立数据库中进行了CRC导致的KGs的计算验证。通过与排名前列的独立受体蛋白的最先进替代方案进行交叉验证，我们建议我们的KGs引导计算更有效的候选药物分子。我们从五个基因表达谱数据集中确定了50个共同的差异表达基因(cDEGs)，其中31个cDEGs下调，其余19个上调。然后我们将11个cDEGs(CXCL8、CEMIP、MMP7、CA4、ADH1C、GUCA2A、GUCA2B、ZG16、CLCA4、MS4A12和CLDN1) 作为KGs。基于独立数据库的相关生物信息学分析(box plot、生存概率曲线、DNA甲基化、与免疫浸润水平的相关性、疾病-KGs相互作用、GO和KEGG通路)直接或间接显示这些KGs与CRC进展显著相关。我们还检测到四个TFs蛋白(FOXC1、YY1、GATA2和NFKB)和八个microRNAs(hsa-mir-16-5p、hsa-mir-195-5p、hsa-mir-203a-3p、hsa-mir-34a-5p、hsa-mir-107、hsa-mir-27a-3p、hsa-mir-429和hsa-mir-335-5p)作为KGs的关键转录和后转录调节因子。最后，我们建议了15个分子标志物，其中包括11个KGs和4个关键TFs蛋白，引导9个小分子(Cyclosporin A、Manzamine A、Cardidigin、Staurosporine、Benzo[A]Pyrene、Sitosterol、Nocardiopsis Sp、Troglitazone和Riccardin D)作为针对CRC的治疗候选药物分子的前列候选药物。本研究的发现建议我们提出的靶蛋白和药物分子可被视为CRC的潜在诊断、预后和治疗标志物。©2023.作者。

高危型人乳头瘤病毒(HPV)是增加口咽部鳞状细胞癌(OPSCCs)数量的主要原因。这些癌症的病毒病因提供了与没有病毒成分的癌症相比范围更小的抗原定向治疗的机会。然而，特定的病毒编码表位及其相应的免疫反应尚未完全定义。为了了解OPSCC的免疫景观，我们对HPV16+和HPV33+原发肿瘤和转移淋巴结进行了全面的单细胞分析。我们使用编码的肽-人白细胞抗原(HLA)四聚体单细胞分析了HPV16+和HPV33+ OPSCC肿瘤，表征了体外细胞对在主要I类和II类HLA等位基因中呈现的HPV衍生抗原的反应。我们确定了针对HPV16蛋白E1和E2的强大细胞毒性T细胞反应，这些反应在多个患者之间共享，特别是在HLA-A*01:01和HLA-B*08:01中。对E2的反应与至少一种肿瘤中E2表达的丧失相关，表明这些E2识别的T细胞的功能能力以及其中许多相互作用已在功能性实验中验证。相反，对E6和E7的细胞反应在数量和细胞毒性方面受到限制，而肿瘤E6和E7表达持续存在。这些数据突显了HPV16 E6和E7以外的抗原性，并提名了抗原定向治疗的候选人。©作者(s)(或其雇主(s))2023年。在CC BY-NC下允许再次使用。不得商业再利用。由BMJ发表。

T细胞免疫疗法的成功取决于肿瘤微环境（TME），异常肿瘤血管是大多数实体肿瘤的标志，与免疫逃逸有关。T细胞结合双特异性抗体（BsAb）治疗的功效依赖于T细胞在实体肿瘤中的成功转运和细胞溶解活性。使用抑制血管内皮生长因子（VEGF）的方法规范化肿瘤血管，可提高基于BsAb的T细胞免疫疗法的有效性。使用抗人VEGF（bevacizumab，BVZ）或抗小鼠VEGFR2抗体（DC101）作为VEGF阻滞剂，使用携带抗-GD2、抗-HER2或抗-glypican3（GPC3）IgG-(L)-scFv平台的EATs进行外体武装。使用癌细胞系导出的异种移植瘤（CDXs）或患者导出的异种移植瘤（PDXs）在BALB-Rag2-/-IL-2R-γc-KO（BRG）小鼠中进行评估 BsAb驱动的肿瘤内T细胞浸润和体内抗肿瘤反应。使用流式细胞术分析人癌细胞系中的VEGF表达，并使用VEGF Quantikine ELISA Kit测量小鼠血清中的VEGF水平。使用流式细胞术和生物荧光技术评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），使用免疫组织化学方法研究TIL和肿瘤血管。人癌细胞系中的VEGF表达随着体外播种密度的增加而增加。BVZ显着降低了小鼠血清中的VEGF水平。BVZ或DC101增加了TME中的高内皮静脉（HEVs），并大大增强了神经母细胞瘤和骨肉瘤异种移植瘤中（2.1-8.1倍）BsAb驱动的T细胞浸润，这种浸润对CD8（+）TIL与CD4（+）TIL更有利，从而在多种CDX和PDX肿瘤模型中带来了更好的抗肿瘤效果，而没有额外的毒性。使用针对VEGF或VEGFR2的特异抗体的VEGF阻滞可以增加TME中的HEVs和细胞毒性CD8（+）TILs，显著提高EAT策略在临床前模型中的治疗效果，支持进一步研究VEGF阻滞以进一步增强基于BsAb的T细胞免疫疗法。©作者（或他们的雇主）2023年。根据CC BY-NC许可重新使用。不得进行商业再利用。由BMJ出版。

组蛋白乙酰化是关键的表观遗传事件。虽然关键词脂肪酸、组蛋白和组蛋白乙酰化在生物化学领域有着悠久的历史，但这些话题仍然吸引着众多研究人员的关注。组蛋白乙酰化受组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性控制。HATs和HDACs活性失调在许多人类癌症中很常见。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可以恢复癌细胞中失调的组蛋白乙酰化谱，并已被鉴定为有前途的抗癌治疗药物。短链脂肪酸通过抑制HDACs活性介导抗癌作用。最近的研究已经确认奇数碳链脂肪酸作为新型HDACi。本文综述了近期有关脂肪酸作为抗癌治疗中的HDACi的研究结果。摘要：脂肪酸抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性。版权所有©2023 Elsevier Ltd.

化学治疗剂的使用以及过去几十年中新的癌症疗法的研发，导致了无数治疗抵抗机制的出现。曾经认为这些机制完全受遗传因素驱动，但在一些肿瘤中可逆敏感性和无预先存在的突变的耦合导致了药物耐受持久靶细胞的发现（drug-tolerant persisters，DTPs）：这些耐药的细胞亚群在慢速分裂，表现出对治疗的可逆敏感性。这些细胞赋予靶向和化疗的多重药物耐受性，直到残留疾病能够建立稳定的耐药状态。DTP状态可以利用多种不同但相互交织的机制来生存，避免致命药物的暴露。在这里，我们将这些多方面的防御机制归类为癌症耐药性的独特特征。在最高层面上，这些特征由异质性、信号可塑性、分化、增殖/代谢、应激管理、基因组完整性、与肿瘤微环境的相互作用、免疫逃逸和表观遗传调控机制组成。其中，表观遗传学既是非遗传性抵抗的首个提出手段之一，也是最早被发现的手段之一。正如我们在本文中所描述的那样，表观遗传调控因素涉及到DTP生物学的大多数方面，将这个特征定位为药物耐受性的全面中介和新疗法的潜在途径。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

微管靶向药物紫杉醇（PTX）和多西他赛（DTX）是广泛使用的化疗药物。然而，细胞凋亡过程、微管结合蛋白和多药耐药蛋白的失调可能会改变紫杉醇类药物的疗效。在这篇综述中，我们利用公开的药理学和全基因组分析数据集，构建了多CpG线性回归模型，预测了PTX和DTX药物的活性，这些数据集使用了数百个组织来源不同的癌细胞系。我们的研究显示，基于CpG甲基化水平的线性回归模型可以高精度地预测PTX和DTX的活性（相对于DMSO的生存率对数倍变化）。例如，287个CpG位点的模型可以在399个细胞系中以0.985的R2预测PTX的活性。同样精确的是342个CpG位点的模型，可以在390个细胞系中以0.996的R2预测DTX的活性。然而，与基于CpG的模型相比，我们的预测模型（采用mRNA表达和突变作为输入变量的组合）精度较低。虽然一种包含290个mRNA / 突变的模型能够以0.830的R2（针对546个细胞系）预测PTX的活性，一种包含236个mRNA / 突变的模型能够计算对553个细胞系的DTX活性，R2为0.751。基于CpG的模型限制在肺癌细胞系中也具有很高的预测能力（PTX R2≥0.980，74 CpG, 88 cell lines；DTX R2≥0.980，58 CpG, 83 cell lines）。这些模型反映了紫杉醇类药物活性/耐药的分子生物学机制。实际上，PTX或DTX CpG模型中的许多基因功能与细胞凋亡（如ACIN1、TP73、TNFRSF10B、DNASE1、DFFB、CREB1、BNIP3）和有丝分裂/微管相关（如MAD1L1、ANAPC2、EML4、PARP3、CCT6A、JAKMIP1）有关。还包括参与表观遗传调控的基因（HDAC4、DNMT3B以及组蛋白去甲基酶KDM4B、KDM4C、KDM2B和KDM7A）以及以前从未与紫杉醇类药物联系起来的基因（DIP2C、PTPRN2、TTC23、SHANK2）。总之，完全基于多个CpG位点的甲基化水平，可以准确预测细胞系中的紫杉醇类药物活性。版权所有© 2023 Elsevier Inc.保留所有权利。

卤虫（Artemia）能够释放出胚胎，这些胚胎可以保持休眠状态长达十年。目前认识到控制Artemia胚胎休眠的分子和细胞水平控制因素正在被运用或被认可为癌症休眠（静止）的活跃控制器。特别是，SET domain-containing protein 4（SETD4）通过表观遗传调控的方式，被揭示为高度保守的、从Artemia胚胎细胞到癌症干细胞（CSCs）维持细胞休眠的主要控制因素。相反，DEK最近已经被确认为控制休眠解除/重激活的主要因素。 DEK已经成功应用于恢复静止CSCs，抵抗疗法，导致乳腺癌小鼠模型中没有复发或转移的破坏。在这篇综述中，我们介绍了从Artemia生态学中转化为癌症生物学的许多休眠机制，并预示了Artemia到达模型生物阶段。我们展示了Artemia研究如何解锁细胞休眠的维持和终止机制。然后我们讨论了SETD4和DEK的对抗性平衡如何基础性地控制染色质结构，从而控制了CSCs功能、化疗/放疗抗性和癌症中的休眠。还注意到了从转录因子到小RNA、tRNA运输、分子伴侣、离子通道和各种信号通路和方面的联系，所有这些都将Artemia的研究与分子或细胞水平的癌症研究联系起来。我们特别强调，新出现的因素，如SETD4和DEK的应用，可能为各种人类癌症的治疗开辟新的明确途径。版权所有©2023 Elsevier Inc.

传统的肿瘤化疗常常受到药物耐受性的严重阻碍。表观遗传学改变以及其他机制，如药物外排、药物代谢和生存通路的参与，在逃避药物压力方面至关重要。越来越多的证据表明，肿瘤细胞的一个亚群体通常能够通过进入“持久存在”状态，并且细胞增殖最小程度地忍受药物攻击。这些持久存在细胞的分子特征正逐渐被揭示出来。尤其需要注意的是，“持久存在细胞”作为一种细胞储存库，最终可以在停药压力后重新填充肿瘤，并且参与到获取稳定的药物抗性特征中。这突显了容忍性细胞的临床意义。越来越多的证据强调，调节表观遗传组学是逃避药物压力的必要策略。染色质重塑、DNA甲基化改变以及非编码RNA表达和功能的失调对这种持久存在状态产生了重大影响。不难理解，针对适应性表观遗传改变的靶向治疗越来越被认为是恢复药物敏感性的合适治疗策略。此外，还探索了改变肿瘤微环境和“停药期”的方法来操纵表观遗传组学。但是，适应性策略的异质性以及缺乏针对性治疗显著阻碍了表观遗传治疗转化为实际应用于临床的进展。在本综述中，我们全面分析了药物耐受细胞适应的表观遗传学改变、截至目前采用的治疗策略，以及它们的限制和未来发展前景。

癌症治疗的终极目标是从患者身上消除疾病。最直接的方式是通过治疗诱导细胞死亡实现。若能持久，治疗诱导的细胞生长停滞也是期望的结果。不幸的是，治疗诱导的细胞生长停滞很少是持久的，恢复的细胞数量可能会导致癌症复发。因此，消除残留癌细胞的治疗策略可以减少复发机会。恢复可以通过各种机制发生，包括静止或滞育、退出增龄期、抑制凋亡、细胞保护性自噬和由多倍体引起的还原性分裂等。基因组的表观遗传调控代表了某种基本的调节机制，与癌症特异性生物学紧密联系，包括从治疗中恢复。表观遗传途径尤其具有吸引力的治疗靶点，因为它们是可逆的，没有DNA的变化，并且是由可靶向的酶催化的。先前使用表观遗传靶向治疗与癌症治疗相结合并不普遍成功，因为要么有无法接受的毒性，要么疗效有限。在初始的癌症治疗之后经过相当时间以后使用表观遗传靶向治疗，有可能减少组合策略的毒性，并有可能利用治疗暴露后必需的表观遗传状态。本综述评估了使用连续方法靶向表观遗传机制消除残余的治疗停滞人群，可能可以预防恢复和疾病复发的可行性。www.wdnlive.com 版权所有。

致癌转录激活与肿瘤发展及来源于化疗或靶向疗法的抗药性有关。超螺旋延伸复合物（SEC）是一个重要的复合物，调节介动物基因转录和表达与生理活动密切相关。在正常的转录调节中，SEC可以触发启动子逃逸，限制转录延伸因子的蛋白水解降解并增加RNA聚合酶II（POL II）的合成，并调节许多正常的人类基因来促进RNA延伸。SEC的失调伴随着癌症中的多个转录因子，促进致癌基因的快速转录，并诱导癌症发展。在本综述中，我们总结了在理解SEC机制在正常转录调节中的作用方面最近的进展，以及它在癌症发展中的作用。我们还强调了发现与SEC复合物靶标相关的抑制剂及其在癌症治疗中的潜在应用。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。