抗癌治疗的耐药性仍然是开发癌症治愈方案的主要障碍。尽管有希望的联合化疗治疗和新颖的免疫疗法已经改善了患者的预后，但对这些治疗的抗药性仍然知之甚少。对表观基因组失调的新见解显示了它如何促进肿瘤生长和对治疗的抗药性。通过改变基因表达的控制，肿瘤细胞可以逃避免疫细胞的识别，忽略凋亡提示以及逆转由化疗药物引起的DNA损伤。在本章中，我们总结了癌症进展和治疗过程中表观遗传重构的数据，以及这些表观遗传变化如何被临床靶向治疗来克服抗药性。版权所有© 2023 Elsevier Inc.。

癌细胞展示出广泛的DNA甲基化变化、组蛋白翻译后修饰的破坏性模式、染色质组成或组织以及调节元素活性，这些改变改变了基因表达的正常程序。越来越清楚的是，表观基因组的紊乱是癌症的标志，是可靶向的，并且是药物创制的有吸引力的起点。在过去的几十年里，在发现和开发基于表观遗传学的小分子抑制剂方面取得了显著的进展。最近，在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中鉴定出了靶向表观遗传的药物，这些药物目前正在进行临床试验或已被批准用于治疗。然而，表观遗传药物应用面临许多挑战，包括低选择性、生物利用度差、不稳定以及获得药物耐药性。正在设计新的多学科方法来克服这些限制，例如应用机器学习、药物再利用、高通量虚拟筛选技术，以识别具有改进稳定性和更好的生物利用度的选择性化合物。我们概述了调节表观遗传的关键蛋白质，包括组蛋白和DNA修饰，并讨论影响染色质结构和功能的效应器蛋白质以及目前可用的抑制剂作为潜在药物。突出显示了世界范围内治疗监管机构批准的靶向表观遗传修饰酶的抗癌小分子抑制剂。其中许多处于不同阶段的临床评估中。我们还评估了表观遗传药物与免疫治疗、标准化疗或其他类药物的联合应用以及新型表观遗传治疗设计的进展。 版权所有©2023 Elsevier Inc.

芽孢菌病是一种真菌感染，由接触携带芽孢菌Sporothrix schenckii的土壤或吸入真菌孢子引起。皮肤是最常暴露的器官，使芽孢菌病成为主要的皮肤病。文献中描述的许多报告表明芽孢菌病与皮肤鳞状细胞癌有关，最初的芽孢菌病诊断和治疗后发生皮肤鳞状细胞癌的关系。相反，也有证据表明皮肤癌诊断后出现芽孢菌病，即使在癌症化疗后，这指向癌症化疗导致免疫反应减弱，从而被Sporothrix schenckii攻击和感染。我们还提出并关注炎症作为芽孢菌病、癌症甚至癌症转移的联系。与炎症相关的IL-6、IFN-γ、自然杀伤细胞和M2型巨噬细胞可能在机械上联系芽孢菌病和癌症，特别是皮肤鳞状细胞癌。这些与炎症相关的因子/细胞的表观遗传调节提高了芽孢菌病的表观遗传调节的可能性，这在现有文献中尚未描述。因此，炎症的临床管理可能不仅对芽孢菌病有效，而且对相关的皮肤鳞状细胞癌和可能的淋巴结转移也有效。版权所有©2023 Elsevier Ltd.

梅毒细胞癌（MCC）是一种具有神经内分泌分化的侵袭性皮肤肿瘤。免疫疗法在治疗晚期MCC患者方面非常有效，但对于肿瘤无法被免疫系统控制的患者，急需寻找替代治疗方法。为了识别作为MCC潜在药物靶点的过度表达的癌基因。使用NanoString平台、数字微滴PCR（ddPCR）和FISH检测来确定拷贝数变异（CNV）；通过qRT-PCR确定BCL2L1和PARP1 mRNA表达水平，通过免疫印迹法检测Bcl-xl和PARP1蛋白。使用特定的Bcl-xL抑制剂和PARP1抑制剂单独或联合使用，以测试它们的抗肿瘤效果。筛选13个经典病毒阳性和阴性MCC细胞系的CNV，揭示了BCL2L1增益和扩增，在10个细胞系中通过ddPCR得到证实。通过ddPCR和FISH我们证明了BCL2L1增益已经存在于肿瘤组织中。BCL2L1拷贝数增益与Bcl-xL mRNA和蛋白表达的增加有关。然而，高Bcl-xL表达并不局限于携带BCL2L1增益/扩增的MCC细胞，这表明还存在其他表观遗传调节方式。Bcl-xL在MCC细胞中的功能相关性通过特定的Bcl-xL抑制剂（A1331852和WEHI-539）导致细胞凋亡得到了证明。由于MCC细胞系中PARP1的强烈表达和激活，我们接下来测试了Bcl-xL抑制剂与PARP1抑制剂奥拉帕尼的联合使用，它确实显示出协同的抗肿瘤效果。Bcl-xL在MCC中高表达，似乎是治疗这种肿瘤的一个有吸引力的治疗靶点；特别是由于Bcl-xL特定抑制剂的作用被同时PARP抑制剂协同增强。© The Author(s) 2023. Published by Oxford University Press on behalf of British Association of Dermatologists. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

DNA甲基化是一种表观遗传修饰形式，可调节基因表达。然而，有关急性髓系白血病(AML)中DNA甲基化调节的基因突变(DMRGM)的综合分析数据有限，主要涉及DNA甲基转移酶3α(DNMT3A)、异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)和氧化甲基脱氧核苷酸酶2(TET2)。在2016年1月至2019年8月期间，对843名新诊断的非M3型AML患者进行了临床特征和基因突变的回顾性研究。其中29.7% (250/843)的患者出现了DMRGM。DMRGM的特征是年龄较大、白细胞计数、血小板计数较高(P < 0.05)。DMRGM通常与FLT3-ITD、NPM1、FLT3-TKD和RUNX1突变共存(P < 0.05)。DMRGM患者的完全缓解率/不完全缓解率仅为60.3%，显著低于非DMRGM患者(71.0%，P = 0.014)。除了与整体生存(OS)不良相关外，DMRGM还是复发无病生存方面(RFS)的独立危险因素(HR: 1.467, 95% CI: 1.030-2.090，P = 0.034)。此外，随着DMRGM负担的增加，OS也会恶化。DMRGM患者可能会从去甲基化药物中受益，并且通过造血干细胞移植(HSCT)可以克服DMRGM的不良预后。为了进行外部验证，下载了BeatAML数据库，并确认了DMRGM与OS之间的显著关联(P < 0.05)。我们的研究提供了AML患者中DMRGM的概览，其被确定为不良预后的危险因素。©2023年。作者(们)。

Transforming growth factor-β (TGFβ)是一种具有癌症抑制和促进性质的多效分泌细胞因子。它通过抑制母亲反对十足腿(SMAD)和非SMAD途径传递其信号，调节细胞增殖、分化、侵入、迁移和凋亡。在非癌症和早期癌细胞中，TGFβ信号通过诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞或抗增殖和促进细胞分化来抑制癌症进展。另一方面，在肿瘤的晚期阶段，TGFβ也可能作为一个癌基因，在那里它会形成免疫抑制性肿瘤微环境，并诱导癌细胞增殖、侵袭、血管生成、肿瘤形成和转移。更高的TGFβ表达会导致癌症的发生和发展。因此，抑制TGFβ信号可能是一种潜在的治疗选择，以抑制肿瘤形成和转移。已经开发和临床试验了不同的抑制分子，包括配体陷阱、反义寡核苷酸、小分子受体激酶抑制剂、小分子抑制剂和疫苗，用于阻断TGFβ信号通路。这些分子不是特异性的促癌反应，但可以阻止TGFβ诱导的所有信号效应。尽管如此，针对TGFβ信号的激活，使其具有最大化的特异性和最小化的毒性，可以提高针对该信号通路的治疗方法的疗效。用于靶向TGFβ的分子对癌细胞无细胞毒性，但设计用于减轻基质和癌细胞中TGFβ信号的过度激活驱动的侵袭和转移。在这里，我们讨论了TGFβ在肿瘤形成和转移中的关键作用，以及在癌症治疗中TGFβ抑制分子的成果和前景。版权所有©2023 Elsevier B.V.出版。

芸香科是由大约2100种分布在澳大拉西亚、美洲和南非的热带和温带地区的154个属表达的一家族。该家族的大量物种被用作民间药物。文献将芸香科描述为天然和生物活性化合物（如萜类、类黄酮和尤其是香豆素）的重要来源。迄今为止，过去十二年中已从芸香科中分离和鉴定了655种香豆素中的大多数，在生物和药理活性方面显示出不同的活性。有研究表明，来自芸香科的香豆素对癌症、炎症、传染病以及内分泌和胃肠状况的治疗显示出活性。虽然香豆素被认为是多才多艺的生物活性分子，但到目前为止，还没有关于芸香科香豆素的汇编信息，展示这些化合物在所有维度上的效力和各属之间的化学相似性。本综述涵盖了从2010年至2022年所分离的芸香科香豆素的相关研究，并概述了这些化合物的药理活性的当前数据。此外，还使用PCA和HCA方法统计讨论了芸香科属之间化学的配置和相似性。版权所有©2023 Elsevier B.V.发表。

慢性肾脏疾病（CKD）是糖尿病患者常见的合并症，并成为进一步危及生命的疾病如心血管疾病的主要风险因素。早期预测CKD进展是一项重要的临床目标，但由于其多方面的性质而难以实现。我们验证了一个已建立的蛋白质生物标志物组合，用于预测中度晚期慢性肾脏病和糖尿病患者的估计肾小球滤过率（eGFR）轨迹。我们的目标是确定哪些生物标志物与基线eGFR相关，或对未来eGFR轨迹的预测至关重要。我们将Bayesian线性混合模型用于临床预测因子（n = 12）和蛋白质生物标志物的收缩先验（n = 19）来对来自德国全国慢性肾脏疾病研究的糖尿病患者（n = 838）的eGFR轨迹进行建模。我们使用基线eGFR来更新模型的预测值，从而评估预测因子的重要性并提高了重复交叉验证计算的预测准确性。将临床和蛋白预测因子组合的模型比仅包含临床的模型具有更高的预测性能，在更新基线eGFR之前和之后的 [公式请参见原文] 分别为0.44（95%可信区间0.37-0.50）和0.59（95%可信区间0.51-0.65）。只有少数预测因子就足以获得与主模型相当的性能，如肿瘤坏死因子受体1和高级糖基化终末产物受体与基线eGFR相关，而肾损伤分子1和尿白蛋白/肌酐比例则预测未来的eGFR下降。与仅包含临床预测因子相比，蛋白质生物标志物只能适度提高预测准确性。不同的蛋白质标志物在预测纵向eGFR轨迹方面具有不同的作用，可能反映了它们在疾病途径中的作用。©2023.作者。

编程死亡-1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白和粘附分子3（Tim-3）可作为腹膜肿瘤患者治疗的生物标志物。本研究探讨了外周PD-1和Tim-3的差异百分比，以研究其是否与腹膜肿瘤患者的原发部位和病理类型有关联。我们还研究了PD-1和Tim-3在循环淋巴细胞、CD3 + T细胞、CD3 + CD4 + T细胞和CD3 + CD8 + T细胞中的频率，以确定是否与腹膜肿瘤患者的无进展生存期相关。我们招募了115名腹膜肿瘤患者，并对其进行多色流式细胞术分析，以确定循环淋巴细胞、CD3 + T细胞、CD3 + CD4 + T细胞和CD3 + CD8 + T细胞中PD-1和Tim-3受体的百分比。根据肿瘤是否有原发灶并仅限于腹膜肿瘤，将腹膜肿瘤患者分为原发组和继发组。然后，根据肿瘤的病理类型（腺癌、间皮瘤和粘液瘤），对所有患者进行重新分组。继发腹膜肿瘤组被分为不同的原发部位组（结肠、胃、妇科）。本研究还招募了38名正常志愿者。通过流式细胞术方式探测以上标志物，以找到腹膜肿瘤患者与正常对照组在外周血中的差异水平。在腹膜肿瘤组中，CD4 + T淋巴细胞、CD8 + T淋巴细胞、CD45 + PD-1 + 淋巴细胞、CD3 + PD-1 + T细胞、CD3 + CD4 + PD-1 + T细胞、CD3 + CD8 + PD-1 + T细胞和CD45 + Tim-3 + 淋巴细胞的水平高于正常对照组（p值分别为0.004、0.047、0.046、0.044、0.014、0.038和0.017）。与原发腹膜肿瘤组相比，继发腹膜肿瘤组的CD45 + PD-1 + 淋巴细胞、CD3 + PD-1 + T细胞和CD3 + CD4 + PD-1 + T细胞的比例增加（p值分别为0.010、0.044和0.040），而PD-1与继发组的原发部位无关联（P > 0.05）。Tim-3在原发腹膜肿瘤组中与继发组之间没有统计学差异（p>0.05），但CD45 + Tim-3 + ％淋巴细胞、CD3 + Tim-3 + ％T细胞和CD3 + CD4 + Tim-3 + T细胞与不同的腹膜肿瘤继发部位相关（p <0.05）。在不同的病理类型组中，与间皮瘤组相比，腺癌组的CD45 + PD-1 + 淋巴细胞和CD3 + PD-1 + T细胞的比例较高（p = 0.048，p = 0.045）。外周血中CD45 + PD-1 + 淋巴细胞和CD3 + PD-1 + T细胞的频率与无进展生存期（PFS）相关。我们的研究揭示了外周PD-1和Tim-3百分比与腹膜肿瘤患者的原发部位和病理类型有关。这些发现可能提供重要的评估方法，以预测腹膜肿瘤患者的免疫治疗反应。©2023作者。

NEO201是一种针对结肠癌患者的肿瘤相关抗原生成的人源化IgG1单克隆抗体(mAb)。NEO-201与其靶细胞表达的核心1或扩展核心1 O-糖链结合。本文介绍NEO-201在对于不能对标准治疗产生反应的晚期实体瘤患者中的一期试验结果。这是一项单中心、开放标签的3+3剂量递增临床试验。每28天为一个周期在剂量水平（DL）1（1mg/kg）、DL1.5（1.5mg/kg）和DL2（2mg/kg）静脉给予NEO-201治疗，直到剂量限制毒性(DLT)、疾病進展或患者退出。每2个周期进行一次疾病评估。主要目标是评估NEO-201的最大耐受剂量（MTD）和建议的2期剂量(RP2D)。次要目标是根据RECIST v1.1评估抗肿瘤活性。探索性目标评估药代动力学以及NEO-201治疗对免疫指标的影响及其对临床反应的影响。共有17名患者（11名结肠癌、4名胰腺癌和2名乳腺癌）参加了此项试验；两名患者在第一次剂量后退出，不能用於DLT评估。15名可评估安全性的患者中有12名由于疾病进展而停止治疗，3名由于DLT（2mg/kg的DL2级4级粒细胞缺乏症[1例]和持续性粒细胞缺乏症[1例]，以及1.5mg/kg的DL 1.5级3级持续 (>72小时)发热性粒细胞减少症[1例]）。共给予69次NEO-201治疗（范围为1-15，中位数为4）。常见 (>10%) 的3/4级毒性如下：中性粒细胞减少(26/69次，17/17名患者)，白细胞减少(16/69次，12/17名患者)，淋巴细胞减少(8/69次，6/17名患者)。13名患者可评估疾病反应；最好的反应为结肠癌患者中的4例稳定疾病。血清可溶性因子分析显示，高水平的可溶性MICA与自然杀伤(NK)细胞激活标记的下调和疾病进展相关。出乎意料地，流式细胞术表明NEO-201也结合循环调节性T细胞，并且特别是在具有稳定疾病的患者中，调节性T细胞数量减少。NEO-201在MTD为1.5mg/kg时是安全且耐受良好的，中性粒细胞减少是最常见的不良事件。此外，NEO-201治疗后调节性T细胞百分比的降低支持了我们正在进行的II期临床试验，评估在治疗呈抵抗性实体瘤的成年患者中，NEO-201与免疫检查点抑制剂Pembrolizumab结合的有效性。 NCT03476681。注册时间为2018年3月26日。©2023年该作者。