最近，越来越多的研究揭示了环状RNA在各种肿瘤生物学过程中发挥重要作用，包括化疗抵抗。我们之前的研究发现，在获得性吉西他滨（GEM）耐药的胰腺癌（PC）细胞中，circACTR2明显下调，而这一点尚未得到充分探讨。我们的研究旨在研究circACTR2在PC化疗抵抗中的功能和分子机制。利用qRT-PCR和Western blot分析检测基因表达情况。通过CCK-8和流式细胞法检查circACTR2对PC GEM耐药性的影响。生物信息学分析、RNA pull-down和双荧光素酶报告分析法确定circACTR2是否能作为miR-221-3p的海绵体，并调节PTEN的表达。circACTR2在一系列GEM耐药PC细胞系中明显下调，并与PC的侵袭性表型和恶性预后呈负相关。circACTR2的下调促进了PC细胞的GEM化疗耐药性，通过体外增加和降低circACTR2功能的实验得到证实，其使细胞周期S期减少和细胞凋亡。另外，circACTR2在体内能减缓GEM耐药性。进一步的研究表明，circACTR2作为ceRNA与miR-221-3p相互作用，直接靶向PTEN。机械研究表明，通过miR-221-3p下调PTEN表达引起的PI3K/AKT通路的激活，circACTR2的丧失促进了PC的GEM耐药性。circACTR2通过海绵miR-221-3p并上调PTEN表达抑制PI3K/AKT信号通路，逆转了PC细胞对GEM的化疗耐药性。©2023. 作者。

靶向分子癌症治疗显著改善患者结果，尽管它们的有效性的持久性可能受到限制。对这些治疗的抵抗通常与靶向癌蛋白上的适应性变化有关，这些变化降低了结合亲和力。此外，针对癌症的靶向治疗武器缺乏覆盖几个有挑战性特征的臭名昭着的癌蛋白。分解剂是一种相对较新的治疗模式，它通过劫持细胞蛋白质破坏机制来消耗目标蛋白质。分解剂为癌症治疗提供了几个优势，包括对目标蛋白质获取突变的弹性，增强的选择性，较低的剂量要求以及消除致癌转录因子和框架蛋白的潜力。在本文中，我们回顾了针对特定癌症治疗靶点的蛋白酶靶向嵌合体（PROTAC）的开发和报道的生物活性。PROTAC设计的药物化学一直是积极研究的一个具有挑战性的领域，但该领域的最新进展将开创理性降解剂设计的时代。© 2023。这是美国政府的工作，不受美国版权保护；可能适用外国版权保护。

越来越多的证据表明，FBXW7在食管鳞状细胞癌（ESCC）中具有高频突变的现象。然而，FBXW7的功能，尤其是突变的作用尚不清楚。本研究旨在探究FBXW7功能丧失和潜在机制在ESCC中的重要性。采用免疫荧光技术澄清FBXW7在ESCC细胞中的定位和主要形式。对ESCC组织的Sanger测序进行FBXW7突变探索。进行增殖、集落、侵袭和迁移的实验，以检验FBXW7在ESCC细胞中的功能作用，包括体内外。使用实时PCR、免疫印迹、GST-pulldown、LC-MS/MS和共同免疫沉淀法，探究FBXW7功能失活在ESCC细胞中作用的分子机制。采用免疫组化染色法探究ESCC组织中FBXW7和MAP4的表达情况。在ESCC细胞中，主要的FBXW7形式是细胞质中的β转录本。FBXW7的功能失活导致MAPK信号通路的激活，并上调下游的MMP3和VEGFA，从而增强了肿瘤的增殖、侵袭和迁移。在筛选的五种突变形式中，S327X（X表示截短突变）具有类似FBXW7缺失的效应，导致FBXW7在ESCC细胞中失活。另外三个点突变形式S382F、D400N和R425C削弱了但没有消除FBXW7的功能。另一个截短突变形式S598X位于WD40结构域之外，在ESCC细胞中只引起微弱的FBXW7削弱。值得注意的是，MAP4被鉴定为FBXW7的潜在靶标。MAP4的苏氨酸T521被CHEK1磷酸化，发挥了FBXW7相关降解系统中的关键作用。免疫组化染色表明，FBXW7失活与ESCC患者的肿瘤分期和生存时间较短有关。单因素和多因素Cox比例风险回归分析表明，高FBXW7和低MAP4是独立的预后指标和前瞻性更长的生存。此外，联合治疗方案包括MK-8353抑制ERK磷酸化和贝伐单抗抑制VEGFA，在体内抑制FBXW7失活的异种移植瘤的生长。本研究提供了证据，表明FBXW7功能丧失促进了ESCC通过MAP4过度表达和ERK磷酸化，并且这种新的FBXW7/MAP4/ERK轴可能是ESCC治疗的有效靶点。©2023年。作者（们）。

跨膜emp24区域含有（TMED）蛋白已知在正常发育中起着关键作用，但据报道，与胰腺疾病、免疫系统紊乱和癌症相关。就TMED3而言，它在癌症中的作用是有争议的，然而，在恶性黑色素瘤（MM）环境下描述TMED3的证据很少。在本研究中，我们表征了TMED3在MM中的功能重要性，并确定了TMED3作为MM发展的肿瘤促进因子。TMED3的耗竭阻止了MM在体内外的发展。在机制上，我们发现TMED3能够与细胞分裂周期相关8（CDCA8）相互作用。降低CDCA8可抑制与MM发展有关的细胞事件。相反，提高CDCA8可增强细胞活力和运动性，甚至可以逆转TMED3敲低对MM发展的抑制作用。另一方面，我们发现，在TMED3下调表达的应答中，P-Akt和P-PI3K的水平下降，这部分被SC79处理后部分废除。因此，我们认为TMED3通过PI3K/Akt途径加剧MM进展。更值得注意的是，在TMED3敲低的细胞中先前降低的P-Akt和P-PI3K在过度表达CDCA8后得到恢复。同样，在添加SC79后，由于CDCA8耗竭而受到影响的细胞事件得到了改善，这意味着TMED3通过CDCA8调节PI3K-AKT途径，从而促进MM的发展。总之，本研究建立了TMED3与MM之间的联系，并为携带丰富TMED3的MM患者提供了潜在的治疗干预手段。©2023作者。

双价基因的启动子被H3K4me3（注释在赖氨酸4上的组蛋白H3的三甲基化）和H3K27me3（注释在赖氨酸27上的组蛋白H3的三甲基化）同时标记，对于发育和肿瘤发生起着关键作用。组蛋白H3赖氨酸4的单甲基化(H3K4me1)通常与增强子相关，但也存在于启动子区域，呈现为活性的双峰态或被抑制的单峰态。在启动子区域中出现H3K4me1和双价标记的共存在发育调控中的作用尚不清楚。我们报道了在分化过程中，双价启动子会经历H3K27me3-H3K4me1的转化，H3K27me3的失去伴随着H3K4me1的双峰态模式丢失或单峰态模式富集。更重要的是，这种转变调控特异性的基因表达来协调发育。此外，我们发现敲除PRC2（Polycomb repressive complex 2）的核心组分Eed（Embryonic Ectoderm Development）或Suz12（Suppressor of Zeste 12）在小鼠胚胎干细胞中人工产生H3K27me3-H3K4me1转换，使得部分双价启动子上的中内胚层相关基因上调，而外胚层相关基因下调，从而解释了在视黄酸（RA）诱导时观察到的神经外胚层分化障碍。最后，我们发现赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）与PRC2相互作用，并且在mESCs中对H3K27me3-H3K4me1转变作出贡献。以上发现表明，H3K27me3-H3K4me1转换通过调节特异性蛋白质表达在分化过程中发挥着关键作用，而LSD1通过与PRC2相互作用可以调制双价启动子中的H3K4me1模式。©2023. 作者。

脾切除术可能导致严重的术后并发症，包括败血症和癌症。这个问题的一个可能解决方案是异位自体脾移植。脾自体移植可迅速恢复模型动物的常规脾组织结构。然而，这种再生的自体移植物在淋巴和造血能力方面的功能能力仍不确定。因此，本研究旨在监测小鼠脾自体移植中B和T淋巴细胞、单核巨噬细胞系统和巨核细胞生成的动力学。C57Bl雄性小鼠实施了皮下脾移植模型。利用B10-GFP供体对C57Bl接收者进行异位移植研究功能恢复的细胞来源。细胞组成动态通过免疫组织化学和流式细胞术进行研究。 mRNA和蛋白水平的调控基因表达通过实时PCR和Western blot进行评估。常规脾组织结构在移植后30天内恢复，与其他研究一致。而单核巨噬细胞系统、巨核细胞和B淋巴细胞的功能恢复速度最快，T细胞的功能恢复需要更长的时间。使用B10-GFP供体进行跨品系脾移植表明接收者衍生的细胞是功能恢复的来源。移植有脾内基质细胞或没有脾内基质细胞的支架均无法恢复特征性的脾组织结构。在小鼠模型中进行移植脾片的同种异体皮下移植术可在30天内恢复其结构，同时完全重建单核巨噬细胞系统、巨核细胞和B淋巴细胞群体。循环造血细胞为细胞组成恢复的主要来源。 © 2023. The Author(s).

很少有研究探讨表观遗传年龄加速 (AA) 和DNA甲基化 (DNAm) 预测年龄与实际年龄之间的差异，并其与癌变组织和正常组织间的身体基因特征的关系，而在非欧洲人群中的研究更不足。本研究旨在研究DNAm年龄及其与中国香港乳腺癌 (BC) 患者乳腺组织的乳腺癌风险因素、亚型、体细胞基因组组合包括突变和拷贝数改变和其他衰老标志的关联。我们在中国香港 (HKBC) 的196例肿瘤和188例配对的邻近正常组织上进行了基因组宽 DNA甲基化分析，采用Illumina MethylationEPIC 芯片。DNAm年龄是基于Horvath的全组织时钟模型计算的。体细胞基因组特征基于RNA测序(RNASeq)、全外显子组测序(WES) 和全基因组测序(WGS) 的数据而得。使用Pearson相关系数 (r)、Kruskal-Wallis 检验和回归模型估计DNAm AA与体细胞特征和乳腺癌风险因素的关联。DNAm年龄在正常组织(Pearson r = 0.78, P < 2.2e-16)中与实际年龄的相关性比在肿瘤组织中 (Pearson r = 0.31, P = 7.8e-06) 更强烈。尽管总体上，DNAm年龄或AA在同一患者的组织中没有显著变化，但卵泡上皮型肿瘤表现出增加的DNAm AA (P = 0.004)，而HER2丰富/基底样肿瘤则表现出明显降低的DNAm AA (P = < .0001)，与亚型关联一致。与亚型关联一致，肿瘤DNAm AA与ESR1 (Pearson r = 0.39, P = 6.3e-06) 和PGR (Pearson r = 0.36, P = 2.4e-05) 基因表达呈正相关。与此一致，我们发现DNAm AA增加与更高的体重指数 (P = 0.039) 和更早的月经初潮年龄 (P = 0.035) 相关，这些因素与雌激素累积暴露有关。相反，表明广泛基因组不稳定性的变量(如TP53体细胞突变、高肿瘤突变/拷贝数改变负荷和同源重组缺陷)与低DNAm AA相关。我们的发现进一步揭示了东亚人群中与激素、基因组和表观遗传机制相互作用相关的乳腺组织老化的复杂性。 © 2023。这是美国政府的一项工作，不受美国版权保护;可能适用外国版权保护。

牙本质类鬼细胞瘤是一种罕见的良性肿瘤，占所有病例的不到3％，由星状网状组织组成，包括釉质上皮样和基础细胞。尽管牙本质类鬼细胞瘤是一种良性肿瘤，但局部浸润牙源性上皮或复发已被报道，并且其详细的病理学和治疗仍不清楚。本报告描述了一名60岁的日本男性被诊断为上颌牙本质类鬼细胞瘤的病例。图像显示局限性、多房性囊肿病变，内部有钙化物质。为防止病变扩展，进行了造口术和活组织检查，并在初始检查后2年进行了部分上颌切除术。组织病理学的发现显示包含鬼细胞和牙本质oid物质的珐琅质瘤样增生，导致牙本质类鬼细胞瘤的诊断。本文还回顾了最近报道的牙本质类鬼细胞瘤病例。由于可能出现复发，因此进行造口术、适当切除和术后随访非常重要。©2023.作者。

不变型自然杀伤T细胞（iNKT）是一种天然样T细胞，在肝窦中丰富，并在肿瘤免疫中发挥重要作用，但iNKT在胰腺癌肝转移（PCLM）中的作用尚未完全探索。本研究采用半脾胰腺肿瘤细胞注射的PCLM小鼠模型，该模型紧密模仿人类的临床情况，以探讨iNKT在PCLM中的作用。通过α-半乳糖酰胺（α-GC）活化iNKT细胞，显著增加免疫细胞浸润并抑制了PCLM的进展。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），我们对正常肝脏和PCLM中的30,000多个免疫细胞进行了分析，并能够表征治疗α-GC后肿瘤微环境中免疫细胞的全局变化，共鉴定了12个亚群。在α-GC治疗下，scRNA-Seq和流式细胞术分析显示iNKT / NK细胞的细胞毒性活性增强，并使CD4T细胞向细胞毒性Th1型倾斜，CD8T细胞向细胞毒性倾斜，表现出更高的增殖和减少疲劳标记PD1表达的特点。此外，α-GC治疗排除了肿瘤相关巨噬细胞。最后，成像质谱细胞术分析揭示了降低的上皮间质转化相关标志物和α-GC治疗的PCLM中活性CD4和CD8T细胞的增加。总的来说，我们的发现揭示了激活的iNKT细胞通过增加NK和T细胞免疫力和减少肿瘤相关巨噬细胞，在胰腺癌肝转移中的保护功能。Copyright © 2023 Elsevier B.V.发布。

Sanger测序（SS）是检测患有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）患者ABL1激酶区（KD）突变最常用的方法，但是它无法检测到低水平的突变。最近，滴定数字聚合酶链反应（ddPCR）已经被开发成为一种敏感的检测血液肿瘤突变的技术。我们的研究目的是探讨ddPCR在检测ABL1 KD突变方面的价值。我们比较了SS和ddPCR在连续65名年轻人和成人Ph + ALL患者的ABL1 KD突变检测方面的结果，在强化多药化疗加TKI治疗中。在诊断时，SS和ddPCR分别鉴定出65名患者中1（1.5％）和26（40％）个有积极ABL1 KD突变的患者。在诊断时通过ddPCR检测到的T315I突变在使用一代或二代TKI治疗期间都展示出SS-detectable T315I突变，没有T315I突变在诊断时通过ddPCR检测到的展示有限的预测影响。我们的研究表明，ddPCR是一种高度敏感和准确的突变检测方法，治疗前T315I突变的存在表现出了一代或二代TKI治疗环境中的预测意义。©2023 John Wiley&Sons Ltd。