化疗是临床治疗恶性肿瘤的主要方法。然而，通常使用的化疗药物具有生物毒性高、水溶性差、靶向能力低和副作用大的缺点。由带有离子性基团和靶向配体修饰的两亲性树状分子组装而成的离子性胶束应该能够在很大程度上克服这些缺点。本文利用带有离子性基团和靶向肽c(RGDfC)修饰的第二代聚丙烯酰胺树状分子（G2 PPI）表面进行修饰，并与疏水性N-(2-巯基乙基)油酰胺结合形成两亲性树状分子（PPIMYRC）。PPIMYRC自组装成胶束，内部装载阿霉素（DOX）制备DOX负载胶束（PPIMYRC-DOX胶束）。PPIMYRC-DOX胶束在纤维蛋白原中具有很高的稳定性和pH响应性药物释放。此外，PPIMYRC-DOX胶束的细胞摄取率比自由DOX高，导致PPIMYRC-DOX胶束的细胞毒性比自由DOX高。更重要的是，PPIMYRC-DOX胶束比自由DOX更好地抑制肿瘤。PPIMYRC-DOX胶束抑制肿瘤的率高达93％。综上，PPIMYRC-DOX胶束是由带有离子性和靶向基团的两亲性树状分子组装而成，增强了DOX的治疗效果并降低了其副作用。制备的靶向纳米药物在抗肿瘤治疗中具有极大的潜力。

人皮肤生长因子受体2（HER2）在多种癌症中已被证明过表达。靶向HER2的单克隆抗体（mAbs）治疗已被批准为一种治疗模式。尽管mAbs在肿瘤治疗中具有疗效，但许多患者并未从此治疗平台中受益。改性晶体可部分结构（Fc）是一种改善治疗mAbs效果的常见方法。迄今为止，FDA已批准了5种改性Fc的mAbs。我们最近开发了一种由曲妥珠单抗变量域和我们的新型人源化抗HER2mAb hersintuzumab构建的抗HER2双特异性mAb BiHT。 BiHT表现出了有希望的抗肿瘤活性，与父mAbs的组合一样有力。在这里，我们旨在改变BiHT的Fc以提高其治疗效果。改性Fc的BiHT（MBiHT）与BiHT相似地与重组HER2及其亚区结合。它还识别不同细胞系上的天然HER2，抑制它们的增殖，下调HER2表达，并抑制下游信号通路，类似于BiHT。与BiHT相比，MBiHT在不同的肿瘤细胞系中显示出更强的抗体依赖性细胞毒活性。它也比BiHT更有效地抑制裸鼠卵巢异种移植瘤的生长。我们的发现表明，MBiHT可能是治疗HER2过度表达的癌症类型的有力候选药物。版权所有©2023 Wolters Kluwer Health公司。保留所有权利。

前列腺癌（PCa）是全球最常见的癌症之一，因此识别潜在的预后生物标志物至关重要。本研究收集了来自癌症蛋白质组图谱（TCPA）和癌症基因组图谱（TCGA）的344例PCa病例的生存信息、基因表达和蛋白质表达数据，以研究潜在的预后生物标志物。机器学习算法基于每个患者的风险评分构建了综合预后相关蛋白质（IPRPs）模型。IPRPs模型表明，升高的RAD50表达（p = 0.016）和下调的SMAD4表达（p = 0.017）与PCa患者的不良预后显著相关。免疫组化（IHC）染色和Western blot（WB）分析揭示了验证队列中肿瘤和正常组织之间SMAD4和RAD50蛋白质的显着差异表达。根据整体的IHC评分，在验证队列中，SMAD4低表达（p < 0.0001）和RAD50高表达（p = 0.0001）与不良结果显着相关。此外，SMAD4的表达与大多数免疫检查点分子呈显著负相关，在验证队列中，SMAD4低表达组与高SMAD4表达组相比，L A G3（p ＜ 0.05）、TGFβ（p ＜ 0.001）和PD-L1（p ＜ 0.05）的水平显着升高。 SMAD4表达低的患者具有记忆B细胞（p = 0.002）、CD8 + T细胞（p ＜ 0.001）、调节性T细胞（p = 0.006）、M2型巨噬细胞（p ＜ 0.001）的显着高浸润，并具有天然B细胞（p = 0.002）、浆细胞（p ＜ 0.001）、休眠的记忆CD4 + T细胞（p ＜ 0.001）和嗜酸性粒细胞（p = 0.045）的显着低浸润。候选蛋白质主要涉及抗原处理和呈递、干细胞分化和I型干扰素途径。在线版本包含补充材料，可在 10.1007/s43657-022-00070-1 上获得。©2022国际人类表型研究所（上海），Springer Nature或其许可方在与作者或其他权利所有人订立的出版协议下对本文拥有独占权利3自行归档本文的已接受手稿版本仅受此类出版协议和适用法律的规定约束。

白细胞介素-17（IL-17）和肿瘤坏死因子（TNF）通过基质金属蛋白酶（MMP）调节组织重塑。目前尚不清楚这些细胞因子在牛皮癣中是否具有功能层次。牛皮癣受试者（n = 60）的血清TNF（1,403对1,058pg / mL），IL-17（1,528对820pg / mL），MMP-1（1,999对1,039pg / mL）和MMP-9（1,950对1,561pg / mL）水平均高于对照组（n = 60）水平。MMP抑制物（TIMP-1; 1,374与1,218pg / mL）降低了牛皮癣受试者的水平。血清IL-17与MMP-2（rs = 0.40）和TIMP-1（rs = -0.26）水平相关。未刺激的单核细胞MMP-1、MMP-2和MMP-9的产生在牛皮癣受试者中较高，而TIMP-1产生较低。TNF刺激增加了所有MMP，而TIMP-1产生保持不变。IL-17刺激增加了所有MMP，而TIMP-1产生在牛皮癣患者中降低。相比于TNF，IL-17刺激后单核细胞中MMP-9的产生更高。在牛皮癣细胞中，与TNF相比，IL-17的TIMP-1产生下降程度更大。与TNF刺激相比，牛皮癣受试者中的MMP-1 / TIMP-1、MMP-2 / TIMP-1和MMP-9 / TIMP-1比例在IL-17刺激后更高；在对照组中，仅MMP-2 / TIMP-1比例出现同样情况。支持IL-17阻断作为切除性牛皮癣的一线治疗，因为它比TNF更具有调节MMPs / TIMP-1平衡的能力。

表观转录组RNA修饰构成了影响癌症进展的关键基因调控成分。在这些修饰中，RNA N4-乙酰基胞苷（ac4C）修饰，由ac4C writer N-乙酰转移酶10（NAT10）介导，调控了mRNA的稳定性。在此，我们确定ac4C修饰在顺铂治疗中被诱导，并且与膀胱癌（BCa）的化疗抗性相关。在体内外，NAT10通过增强DNA损伤修复，促进了BCa细胞的顺铂化疗抗性。机械上，NAT10通过保护AHNAK mRNA免受外切酶攻击来结合并稳定AHNAK mRNA，AHNAK介导的DNA损伤修复对NAT10诱导的顺铂抗性至关重要。临床上，NAT10过表达与顺铂抗性、复发和BCa患者的不良临床结果相关。顺铂诱导NFκB信号激活对NAT10表达的上调是必需的，NFκB p65直接结合NAT10启动子来激活转录。此外，Remodelin对NAT10的药理抑制能提高BCa器官样体和小鼠异种移植物对顺铂的敏感性。总的来说，本研究揭示了NAT10介导的mRNA稳定机制在BCa中的作用，为NAT10作为治疗靶点克服BCa的顺铂抗性奠定了基础。

胰腺神经内分泌瘤（PanNETs）是胰腺中一组罕见而散发性的恶性肿瘤。MEN1基因是PanNETs中最常发生的变异基因。MEN1编码的蛋白是一种典型的抑癌基因，其与表观遗传和转录因子形成复合物，并且是治疗PanNET患者的一个有吸引力的靶点。进一步了解MEN1蛋白在PanNETs中的调节机制，可以确定针对MEN1的治疗策略。在这里，我们发现neddylation途径和DCAF7介导的泛素化是MEN1蛋白表达的调控机制。与对照组相比，PanNET组织中neddylation途径和DCAF7的成员表达显著增加，并与PanNET患者的预后不良有关。使用neddylation抑制剂MLN4924或RNA干扰抑制neddylation明显诱导MEN1积累，抑制癌相关恶性表型。通过结合和催化其泛素化，CUL4B和DCAF7促进MEN1的降解。在对依托利珠单抗（一种广泛用于治疗晚期PanNET患者的药物mTOR抑制剂）有耐受性的PanNET细胞中，降低DCAF7表达能克服耐受性，并协同依托利珠单抗抑制mTOR活性并抑制癌细胞生长。在体内外同时靶向MEN1可逆转DCAF7损失的影响。 DCAF7和MEN1之间的负相关在临床样本中得到了进一步验证。本研究揭示了neddylation和CUL4B-DCAF7轴介导的胰腺神经内分泌瘤中MEN1表达的后转录调控，并确定了治疗MEN1相关PanNET患者的潜在治疗靶点。

DAB2IP肿瘤抑制因子编码RAS GTP酶活化蛋白（RASGAP）。因此，DAB2IP已被证实会在通常缺乏RAS突变的肿瘤类型中发生突变或受到压制。然而，在这种情况下，我们报告DAB2IP在绝大多数KRAS和BRAF突变的结直肠癌中发生突变或被选择性地沉默。在这种情况下，DAB2IP的丧失通过激活野生型H-和NRAS蛋白促进了肿瘤的发展，这令人惊讶地需要在KRAS突变的肿瘤中实现强大的RAS效应途径的激活。DAB2IP的丧失还会触发炎症介质的产生和前瘤性巨噬细胞的招募。重要的是，通过耗竭巨噬细胞或使用JAK/TBK1抑制剂抑制细胞因子/炎症介质的表达来抑制肿瘤生长。在人类肿瘤中，DAB2IP在肿瘤早期阶段就已经消失，并且其丧失与巨噬细胞和炎症特征的富集有关。总之，这些发现证明了DAB2IP在结肠中抑制RAS信号通路和炎症级联反应的激活，并且其丧失代表了在结直肠癌中放大这两种关键致癌信号的常见且未被重视的机制。

N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNAs中最常见的内部修饰。最近的研究表明，m6A甲基转移酶METTL3和METTL14在膀胱癌（BLCA）中发挥重要作用。然而，关键的m6A读取器YTHDF2的影响尚未得到调查。在这里，我们发现在膀胱癌中，YTHDF2在RNA和蛋白质水平都经常上调。功能上，YTHDF2在BLCA细胞的增殖和肿瘤生长中都具有促进作用。整合RNA测序和m6A测序分析显示，RIG-I是YTHDF2的下游靶点。在机制上，YTHDF2结合到DDX58 mRNA的编码序列中，并以m6A依赖的方式介导其降解。RIG-I的敲除抑制凋亡并促进BLCA细胞的增殖。耗竭DDX58也恢复了YTHDF2缺陷所消除的表型。此外，膀胱癌Ythdf2缺陷细胞植入原位会激活先天免疫反应并促进CD8 + T淋巴细胞进入肿瘤床和尿道上皮。因此，针对YTHDF2可能有益于巴氏卡介苗（BCG）免疫治疗。我们的研究揭示了在BLCA中YTHDF2作为一个癌基因，RIG-I作为肿瘤抑制因子。这些发现突出了m6A修饰在BLCA中的功能重要性，并将YTHDF2暗示为BLCA治疗的一个潜在治疗靶点。

癌干细胞（CSC）在许多癌症类型（包括尿路上皮膀胱癌（UBC））的化疗抗性和复发中发挥关键作用。除了内在信号通路外，肿瘤微环境（TME）中来自细胞外的信号对于CSC的维持是必不可少的。为了更好地了解TME介导UBC CSC产生和支持的机制，我们在本研究中专注于癌相关成纤维细胞（CAF）的作用。在CAF中过表达miR-146a-5p可以促进CAF与UBC细胞的相互作用、增强癌干性、并增强对吉西他滨和顺铂治疗的耐药性。机制上，miR-146-5p通过增强转录因子YY1的招募而上调了CAF中的SVEP1表达。同时，CAF分泌的miR-146a-5p通过靶向UBC细胞中ARID1A和PRKAA2（也称AMPKα2）mRNA的3'UTR来促进癌干性和耐药性。ARID1A的下调导致SOCS1的抑制和随后STAT3的激活，而PRKAA2的下调则导致mTOR信号的激活。UBC患者血清中升高的外泌体miR-146a-5p水平与肿瘤分期和复发风险都有关。这些研究发现表明CAF来源的miR-146a-5p可以促进UBC中的干性和增强耐药性。外泌体miR-146a-5p可能是UBC复发的生物标志物和潜在治疗靶点。

选择性RNA剪切是连接基因变异和人类疾病的重要机制。尽管全基因组关联研究（GWAS）的信号被和表达量量性状差异定位（eQTLs）联系起来，但需要进一步研究来更好地阐明其与其他基因调控机制的关系，如剪接QTLs（sQTLs）。在这里，我们进行了一个基因组范围的sQTL分析，以鉴定可能影响来自The Cancer Genome Atlas（TCGA）中1,010个非小细胞肺癌（NSCLC）样本的RNA剪切的变异。识别的sQTLs主要独立于eQTLs，而且主要富集于外显子区域、基因调控元件、RNA结合蛋白（RBP）结合位点和已知的NSCLC风险位点。此外，受sQTLs影响的靶基因（sGenes）参与多种癌症过程，包括细胞生长、凋亡、代谢、免疫浸润和药物反应。在NSCLC中，sGenes频繁地被遗传性改变。使用来自15,474个病例和12,375个对照的GWAS数据系统地筛选与NSCLC风险相关的sQTLs，发现一个sQTL变异rs156697-G等位基因与NSCLC风险显著增加相关。rs156697-G变异与NSCLC风险的关联在另外两个大型人群中得到了进一步验证。这个风险变异促进了GSTO2剪接的可选外显子5的包含，从而导致GSTO2全长亚型（GSTO2-V1）表达量增加和截断的GSTO2亚型（GSTO2-V2）表达量降低。截断的GSTO2-V2是由RBP quaking（QKI）诱导的。机理上，与GSTO2-V1相比，GSTO2-V2通过增加AKT1的S-谷胱甘肽化，从而阻止AKT1磷酸化和激活，抑制了NSCLC细胞的增殖。总的来说，本研究提供了与NSCLC风险相关的剪接变异的全面视角，并提供了一组具有治疗潜力的遗传靶标。