乳腺癌仍然是女性肿瘤相关死亡的主要原因之一，反映了深刻的疾病异质性、转移和治疗抵抗。在过去的十年中，基因组和转录组数据已经以前所未有的规模进行整合，并揭示了不同的癌症亚型、关键分子驱动因素、克隆进化轨迹和预后特征。此外，高分辨率单细胞和空间技术的多维整合凸显了整个乳腺癌生态系统的重要性和不同的细胞“邻居”的存在。临床上，许多新的靶向治疗方法已经出现，并迅速纳入常规护理。然而，抗药性仍然是该领域面临的关键挑战。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

转移性结直肠癌（mCRC）是一种由各种基因改变引起的异质性疾病。 BRAFV600E突变在约8-12％的患者中发生，并表现为具有侵袭性临床进程和不良预后。在这里，我们回顾了关于BRAFV600E突变体mCRC的当前知识，并提供了一系列关于其临床管理的共识声明。受分子靶向治疗（包括BRAF抑制剂）和免疫检查点抑制剂的出现的影响，BRAFV600E突变体mCRC的治疗格局发生了巨大变化。通过科学文献搜索，找到了BRAFV600E突变体mCRC患者分子检测、治疗和临床监测的可用数据。由欧洲专家小组讨论和制定了共识声明。本手稿提供了针对BRAFV600E突变体mCRC不同临床表现的共识管理指导，并针对治疗顺序选择进行建议。为了指导mCRC患者的适当临床管理和治疗决策，在诊断时必须进行肿瘤组织分析，以确定DNA错配修复/微卫星状态和至少KRAS，NRAS和BRAF基因突变的状态。最后，我们讨论了BRAFV600E突变体mCRC治疗格局的快速演变，并确定了需要改善患者预后的新疗法策略的优先事项。版权所有©2023 Elsevier Ltd.。

表皮生长因子受体通路底物8号（EPS8）被报道为在介导肿瘤进展中至关重要。然而，EPS8过度表达的分子和生物学后果仍然不清楚。在这里，我们评估了EPS8是否增加了非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中的DNA损伤修复以及EPS8介导的影响化疗敏感性的DNA损伤修复机制。功能实验的连续研究揭示了EPS8敲除抑制了细胞生长，诱导了细胞周期停滞，并增加了对NSCLC的顺铂治疗效果。发现EPS8通过上调磷酸化ATM和下调肿瘤抑制剂p53及G1细胞激酶抑制剂p21来诱导DNA损伤修复。此外，与顺铂配合使用，降低EPS8蛋白水平进一步增加了p53蛋白水平并抑制了ATM信号传导。还进行了移植肿瘤研究，证明EPS8敲除抑制了肿瘤生长并增强了肿瘤对顺铂的敏感性。总之，我们描述了EPS8可能参与癌症进展和化疗抗性的新型分子机制，即通过DNA损伤修复，表明EPS8表达可能影响化疗反应。因此，靶向EPS8可能是治疗NSCLC患者的潜在治疗方法。 ©2023。作者，独家许可Springer Nature America，Inc.

MORC家族CW型锌指4（MORC4）具有核基质结合域，已被观察到参与多种癌症发展。通过挖掘三个基因表达芯片（GSE110223、GSE110224和GSE24514），我们发现MORC4在结直肠癌（CRC）样本中过度表达（log2倍变化>1，p<0.05）。我们旨在研究MORC4在CRC恶性行为中的作用，重点关注多聚编码组环指1（PCGF1）/细胞分裂素依赖性激酶抑制因子1A（CDKN1A）轴。首先，我们确认MORC4是60对冻存CRC和相邻正常样本中的上调基因。MORC4过表达增加了SW480和HT29细胞的增殖和转移，并降低了细胞凋亡，这种效应可以通过转录抑制剂PCGF1（一个强效细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂CDKN1A的转录抑制剂）的敲低来减弱。通过共免疫沉淀，MORC4进一步被确定为与PCGF1相互作用的新型分子。MORC4本身并未实质性地抑制CDKN1A的转录活性，但它增强了PCGF1对CDKN1A的影响。此外，MORC4作为HECT、C2和WW域含有E3泛素蛋白连接酶2（HECW2）的底物，并通过泛素-蛋白酶体系统降解。总之，我们的研究表明，MORC4通过控制PCGF1/CDKN1A信号加速CRC进展。©2023. 作者，独家许可Springer Nature America，Inc.

肿瘤引起的炎症与肿瘤微环境在肿瘤进展过程中密切相关。S100A8是一种Toll样受体4 (TLR4)内源性配体，被称为肿瘤微环境和预转移巢形成中的关键分子。我们首次利用丙氨酸扫描生成了一种新型多价S100A8竞争性抑制肽（双价肽3A5）对抗TLR4 / MD-2。双价肽3A5抑制了S100A8介导的人结肠癌SW480细胞内白细胞介素-8和血管内皮生长因子的产生。在SW480移植的异种移植模型中，双价肽3A5以剂量依赖性方式抑制肿瘤进展。我们证明了使用双价肽3A5和贝伐单抗联合治疗能够协同抑制SW480型异种移植模型的肿瘤生长。我们利用同基因小鼠模型发现，双价肽3A5可提高抗程序性死亡（PD）1抗体的疗效和肺转移。此外，通过基于肽3A5的多价肽库筛选，我们发现了另外两个候选物：双价ILVIK和四价ILVIK。值得注意的是，多价ILVIK而不是单价ILVIK显示出对抗TLR4 / MD-2复合物的竞争性抑制活性，并在SW480型异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。由于大多数肿瘤细胞包括SW480细胞也表达TLR4，因此S100A8抑制肽会针对肿瘤微环境和肿瘤细胞。因此，多价S100A8抑制肽将为侵袭性癌症提供新的药物选择。© 2023年作者。

Song和Chow展示了在体外共培养系统中，肿瘤内的IFN-γ信号通路突变会导致免疫抵抗力，但这些变化与体内增强的抗肿瘤免疫力和在癌症患者中对免疫检查点阻断治疗的反应性改善相关。版权所有©2023 Elsevier Inc.保留所有权利。

RNA测序技术被提出作为一种有价值的技术，可基于患者肿瘤特异性突变谱来开发个体化治疗方案。在这里，我们旨在基于个体化治疗的药物再利用方法，针对35例癌症患者的错义突变，鉴定药物和抑制剂。这些错义突变属于9个类别（ABC转运蛋白、细胞凋亡、血管新生、细胞周期、DNA损伤、激酶、蛋白酶、转录因子、肿瘤抑制因子）。转录因子基因中错义突变的百分比最高。所有35个肿瘤的突变谱都经过分层热图聚类。所有7个白血病活检样本聚集在一起，与实体瘤分开。基于这些个体的突变谱，我们应用了两种策略来鉴定可能的药物候选品：首先，根据携带特定错义突变的蛋白质结构进行虚拟筛选FDA批准药物。其次，我们挖掘了药物基因相互作用（DGI）数据库（https://www.dgidb.org/），以识别针对我们35个肿瘤数据集中错义突变蛋白的批准或实验性抑制剂。总之，我们基于虚拟药物筛选和DGI基于选择抑制剂的方法，可能为对标准化疗法不再有反应的顽固性肿瘤患者提供新的个体化治疗选择。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

基因工程嵌合抗原受體（CAR）T細胞在癌症患者中的初步臨床反應非常令人鼓舞；然而，部分患者會出現初發性抗藥性和復發，這可能會阻礙持久性緩解。其中一個潛在原因是癌細胞的抗藥性機制，它限制了CAR T細胞的有效殺予作用。CAR T細胞通過分泌肽酶和穿孔素發揮其細胞毒作用。肽酶B（GrB）的抑制可能是T細胞介導的殺著的一種抗藥性機制，已經證實，丝氨酸蛋白酶抑制剂serpin B9可以有效地抑制GrB。本研究的目的是确定癌细胞表达serpin B9是否会导致对CAR T细胞产生抗拒。 通过R2或DepMap数据库挖掘、Western blot或流式细胞仪分析检测serpin B9基因和蛋白的表达。我们使用黑色素瘤细胞株MeWo、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞株OCI-Ly7或原发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞作为靶细胞，将NK细胞系YT-Indy、CD20 CAR T细胞或CD19 CAR T细胞作为效应细胞进行共培养杀伤实验，并通过流式细胞仪进行分析。 先前已经示范，serpin B9蛋白的表达与黑色素瘤患者的临床结果相关，并且我们的研究证明，强制表达serpin B9可降低黑色素瘤细胞对GrB介导杀伤的敏感性。接下来，我们研究了广泛的原发性肿瘤组织和人类细胞系中serpin B9的表达，发现serpin B9在B细胞淋巴瘤中均一表达，尤其是在DLBCL和CLL中表达最突出。随后，我们使用小染色体干扰RNA来沉默DLBCL细胞中的serpin B9表达，这增加了它们对CD20 CAR T细胞介导的杀伤的敏感性。此外，我们还表明，与CD20 CAR T细胞共同培养原发性CLL细胞会导致选择serpin B9高表达的CLL细胞，这表明这些细胞对CAR T细胞介导的杀伤具有抵抗力。 总的来说，这些数据表明，serpin B9是CAR T细胞介导的肿瘤细胞杀伤的一种抗拒介质，应该抑制或绕过以改善CAR T细胞的反应。©作者（或其雇主）2023年允许再次使用CC BY-NC。无商业再使用。由BMJ发布。

Hairy cell leukemia (HCL)是起源于成熟B淋巴细胞的一种罕见的缓慢型淋巴细胞白血病亚型。经典HCL和HCL变异体（HCLv）的标准一线治疗包括嘌呤核苷类似物（PNA）治疗，可以选择结合利妥昔单抗治疗。然而，近一半的患者会复发并需要随后的治疗。本文总结了近期在难治和复发的HCL治疗方面取得的进展。我们检索了PubMed和MEDLINE数据库中的英文文章。对2010年到2023年1月的发表进行了仔细研究，搜索词包括毛细胞白血病、BRAF抑制剂、Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、CD20单克隆抗体、复发、难治和变异型。对HCL生物学的不断深入理解使设计出了几种新型的靶向药物，这些药物无需化疗，并在早期临床试验中表现出了鼓舞人心的疗效。新型药物很快将可用于协助PNA治疗效果不佳的HCL和HCLv的标准治疗。特别是，BRAF抑制剂vemurafenib和dabrafenib以及结合利妥昔单抗，彻底改变了对复发或难治疾病患者的治疗。

化疗抗性仍是治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要问题，需要寻求新的概念诱导NSCLC中的细胞毒性。蛋白质毒性是一种通过靶向泛素蛋白酶体系统诱导细胞毒性的有吸引力的创新策略。蛋白酶体抑制剂波替佐米（BTZ）和蛋白毒性压力诱导的艾滋病毒药物奈非那韦（NFV）的联合作用，能够协同诱导蛋白质毒性，并在NSCLC的临床前研究中显示出鼓舞人心的功效。第二代蛋白酶体抑制剂卡菲索米布（CFZ）比BTZ更优，能够在多发性骨髓瘤患者中克服BTZ的抗药性。在这里，我们展示CFZ与NFV相结合，能够优于BTZ + NFV组合，在体外和体内诱导内质网应激和蛋白质毒性，通过在NSCLC中过多积累蛋白质底物蛋白质而实现。有趣的是，NFV通过抑制MDR蛋白质在表达多药抵抗（MDR）蛋白质的NSCLC细胞中的CFZ排泄，增加了CFZ的细胞内可用性。因此，将CFZ与NFV结合可能代表一种未来治疗NSCLC的选择，值得进一步研究。© 2023. 作者。