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Disease Models & Mechanisms
2023 Mar 17
OliverWilliamScott,S...
Post-diagnostic statin use and breast cancer-specific mortality: a population-based cohort study.
Disease Models & Mechanisms
他汀类药物是最常用的降低胆固醇的药物，既有改善乳腺癌预后的报道，也有无变化的报道。本研究探讨了奈及利亚女性化疗后使用他汀类药物与乳腺癌预后（死亡和复发）的关系。该研究选取了一组新西兰地区符合标准且代表性较强的乳腺癌女性样本，通过与国家药品数据、住院记录以及死亡记录相连结的方式，考察了使用他汀类药物与特异性死亡的风险。共有14,976名女性参与研究，其中27%女性在诊断后使用了他汀类药物，随访中位数为4.51年。研究结果显示，相对于未使用，使用他汀类药物可明显降低乳腺癌特异性死亡的风险（调整风险比：0.74; 0.63-0.86）。当考虑“新”他汀类药物使用的亚组时，相关性会有所减弱（风险比：0.91; 0.69-1.19）。然而，其他分析结果表明，在雌激素受体阳性患者、绝经后妇女和晚期患者中，他汀类药物的保护作用更加显著（风险比：0.77; 0.63-0.94, 风险比：0.74; 0.63-0.88, 风险比：0.65; 0.49-0.84）。本研究表明，使用他汀药物可显著降低乳腺癌死亡风险，亚组分析表明，在雌激素受体阳性患者、绝经后妇女和晚期患者中，其保护作用更加显著。进一步的研究还需在其他临床环境中进行。 © 2023. 作者 (S)。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Mar 17
LaurenEParker,Leonie...
Induced Pluripotent Stem Cell-Based Modeling of Single-Ventricle Congenital Heart Diseases.
Disease Models & Mechanisms
先天性心脏病包括各种不同的结构性心脏缺陷，其中最严重的是单心室缺陷（SVD）。这些患者患有显著的发病率和死亡率；然而，我们对这些疾病的发展起因的理解是有限的。模型生物提供了一个窗口，可以观察到正常和异常的心脏发生作用，但往往无法再现患者中看到的复杂的先天性心脏缺陷。从单心室缺陷患者中获取的诱导性多能干细胞（iPSCs）的使用，为在不同的情境下研究病人衍生的心肌细胞（iPSC-CMs）中的SVD打开了大门，包括器官样体和特定室心肌细胞。由于SVD的遗传和细胞原因不清楚，患者衍生的iPSC-CMs有望揭示疾病发展机制，并作为测试疗法的平台。本文的目的是突出基于iPSC的SVD模型的最新进展。基于患者衍生的iPSC-CM 分化的最新进展，以及特定室心肌细胞和非心肌细胞类型的发展，使得在SVD发展中涉及的复杂基因和分子结构的模拟成为可能。此外，随着3D器官样体和工程心脏组织的生成，iPSC模型变得越来越复杂，为了解SVD发展的新机制提供了机会。最后，iPSC-CMs已被用于概念证明研究，证明了SVD的分子基础可能是可以为将来的治疗所针对的。尽管每个平台都有其优点和缺点，但是使用患者衍生的iPSC-CMs为病人特异性心育和SVD发展提供了窗口。干细胞模型技术在SVD模拟方面的进步有望革命我们对SVD发展起因的理解，并提供了开发和测试新治疗方法的工具。 ©2023. 作者，独家授权给Springer Science+Business Media，LLC，（Springer Nature公司的一部分）。
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Disease Models & Mechanisms
2023
YangyangLi,YixuanCen...
Nanoengineered Gallium Ion Incorporated Formulation for Safe and Efficient Reversal of PARP Inhibition and Platinum Resistance in Ovarian Cancer.
Disease Models & Mechanisms
铂类化疗仍是卵巢癌（OC）的主要系统治疗方法。然而，铂类和聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）耐药的不可避免发展与不良疗效相关，成为治疗该疾病的主要障碍。本研究开发了“一体化”纳米粒子，包含PARPi奥拉帕尼布和镓（Ga）（III）（奥拉帕尼布-镓）以有效逆转铂类耐药A2780-cis和SKOV3-cis OC细胞以及SKOV3-cis肿瘤模型中的PARPi耐药性。值得注意的是，奥拉帕尼布-镓抑制SKOV3-cis肿瘤生长，毒性微不足道。此外，与氟环唑、卡铂治疗对比，奥拉帕尼布-镓与顺铂或卡铂联用治疗的A2780-cis和SKOV3-cis细胞中，抑制效果更为明显。机制上，联合治疗诱导DNA损伤，激活失调性毛细血管扩张症、自修复能力受损－Rad3类蛋白激酶（ATR）检查点激酶1（Chk1）/Chk2信号转导通路。这导致细胞周期停留在S和G2/M期，最终由于不可修复的DNA损伤而引起凋亡和细胞死亡。此外，在SKOV3-cis肿瘤携带的动物模型中，奥拉帕尼布-镓和顺铂或卡铂联合治疗取得了有效的治疗反应。总之，本研究结果表明，奥拉帕尼布-镓在铂类耐药性OC细胞中具有治疗意义，而奥拉帕尼布-镓与顺铂或卡铂联用治疗可能是治疗同时展现PARPi和铂类耐药的OC患者的有前途的方法。版权所有©2023年杨洋等。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Mar 17
SChewMinmin,ABacotti...
Impact of prior systemic therapy on lymphocytic infiltration in surgically resected breast cancer brain metastases.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）已被证明与三阴性和HER2 +亚型的系统治疗反应呈正相关，以及早期乳腺癌（BC）的改善临床结果。在转移灶中，特别是脑转移（BM）中，关于TILs的了解较少，该处独特的免疫调节统治着基质组成。反应性胶质细胞积极参与细胞因子介导的T细胞刺激。先前的医学治疗（化疗，内分泌和HER2靶向治疗）对人类乳腺癌脑转移（BCBM）中TILs和胶质细胞增生的影响尚未报告。我们检查了133名患者的先前治疗数据，他们进行了颅骨切开术切除BM，数据来自电子病历。主要终点是自BM诊断以来的总生存期（OS）。我们在单因素分析中检查了先前系统治疗暴露与BCBM切除术后的胶质化、坏死、出血和淋巴细胞浸润（LI）组织学特征之间的关系。123名患者的完整治疗数据可用。116名接受过先前系统治疗的患者中，有35人（30％）被发现有BCBM LI，而7人中有5人（71.4％）未接受过 {Fisher精确检验p = 0.045显著}。先前的系统治疗和检查的其他三个组织学变量之间没有显着的关系。该观察结果表明，系统治疗可能会干扰对BCBM的免疫应答并导致反肿瘤免疫力的枯竭。这激励着临床研究策略来增强LI，从而提高BCBM患者的治疗效果。©2023年。作者（s）独家许可Springer Science+Business Media，LLC的一部分，Springer Nature。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Mar 17
MinjiaGuo,XiaotongWa...
Preliminary assessment of cardiotoxicity in chimeric antigen receptor T cell therapy: a systematic review and meta-analysis.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
作为一种新型抗癌治疗方法，嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗可能会导致心脏毒性反应，但确切的发生率仍不清楚。本研究旨在通过系统性回顾和荟萃分析初步评估CAR T细胞治疗后心脏毒性的流行率。我们检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane数据库以寻找潜在相关研究。筛选和评估了所有类型的相关临床研究中的风险偏倚。在大多数情况下，使用随机效应模型进行数据分析，评估了研究之间的异质性。使用标准质量评估工具进行评估。该研究已在PROSPERO（CRD42022304611）注册。共鉴定了8个符合条件的研究，包括7个观察性研究和1个对照研究的3567名患者。心血管事件的发生率为16.7% [95%置信区间（CI）0.138-0.200，P < 0.01)]。心律失常是最常见的障碍，发病率为6.5%（95% CI 0.029-0.115，P < 0.01）。心脏毒性的发生与细胞因子释放综合征（CRS）有关，发生率为18.7%（95% CI 0.107-0.315，P < 0.01）。此外，这种不良反应在CRS>2时更为常见（OR = 0.07，95% CI 0.02-0.29，P < 0.01)。CAR T细胞治疗后心脏毒性的风险与传统抗癌治疗的患者相比并没有明显增加，但应给予足够的重视。大规模临床试验需要进一步证明。© 2023. 作者（们），在Springer Nature Switzerland AG的独家许可下。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Mar 17
YingXu,GuangchaoLuan...
Exosomal miR-200b-3p induce macrophage polarization by regulating transcriptional repressor ZEB1 in hepatocellular carcinoma.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
积累的证据揭示癌细胞与M2巨噬细胞之间的相互作用在肝细胞癌的肿瘤发生中起着重要作用。然而，肿瘤衍生的外泌体、巨噬细胞的M2极化和肝转移之间的机制仍不清楚。因此，有必要探究它们对HCC的肿瘤微环境的影响。利用透射电子显微镜、纳米颗粒测试和特殊生物标记物分析来表征外泌体，利用高通量测序技术评估microRNA的差异表达。利用体外和体内实验确定了miR-200b-3p外泌体的功能。使用RNA pull-down和荧光素酶基因报告实验来测量microRNA与ZEB1以及癌细胞和巨噬细胞之间的相互作用。 通过计算机模拟分析，我们确定在HCC患者中miR-200b-3p外泌体表达水平较高，特别是在复发性HCC患者中。我们证明，HCC细胞来源的miR-200b-3p外泌体被M0巨噬细胞内化，并通过下调ZEB1和上调白细胞介素-4诱导M2极化。因此，在M2巨噬细胞中激活了JAK/STAT信号通路，导致PIM1和VEGFα表达增加。这些细胞因子加速了HCC的增殖和转移，从而导致HCC细胞与M2巨噬细胞之间的正反馈循环。研究表明，HCC细胞来源的miR-200b-3p外泌体通过调节细胞因子分泌和JAK/STAT信号通路，促进巨噬细胞的增殖和极化，导致HCC的转移。这些发现展示了肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间存在一种新型正反馈环路，为癌症研究提供了新思路。 2023年亚太肝病研究协会。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Mar
PKırıcı,FTÇağıran,ZK...
Determination of maternal serum pro-inflammatory cytokine changes in intrauterine growth restriction.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
评估母体血清炎性标志物在宫内生长受限（IUGR）妊娠中的变化。50名健康孕妇和50名被诊断为IUGR的患者被纳入。分娩前测量了母体血清高灵敏度C-反应蛋白（hsCRP）、红细胞沉降率（ESR）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6和IL-10水平，并评估了新生儿的结果。IUGR组的出生体重、Apgar评分和脐血气pH均较低（分别为p＜0.001、p＜0.001、p＜0.001和p=0.006）。虽然ESR、hsCRP、IL-6和TNF-α水平较高，但IUGR组的IL-10水平较低（分别为p＜0.001、p=0.033、p＜0.001、p=0.004和p＜0.001）。随着ESR、hsCRP和IL-6水平的升高，出生体重、Apgar评分和脐血气pH均下降（分别为p＜0.001、p＜0.001、p＜0.001、p＜0.001、p=0.02、p=0.002、p=0.001、p=0.03、p＜0.001、p＜0.001、p＜0.001和p=0.02）。随着TNF-α水平的增加，只有出生体重和1分钟的Apgar评分下降（分别为p=0.006和p=0.048）。随着IL-10水平的降低，出生体重、Apgar评分和脐血气pH均下降（所有的p＜0.001）。IL-6（＞3.2 pg/mL）具有100％的敏感度、100％的特异度、100％的阳性预测值和100％的阴性预测值。虽然IUGR患者的出生体重、Apgar评分和脐血pH降低，但ESR、hsCRP、IL-6和TNF-α水平升高。这些标志物的联合测量可用于IUGR的诊断。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Mar 15
YiZhou,PanayiotisESt...
Structural insights into the assembly of gp130 family cytokine signaling complexes.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
白细胞介素6（IL-6）家族的细胞因子通过gp130受体的同源二聚化或者与第二信号受体的异源二聚至关重要，在各个细胞进程中发挥着关键作用。我们测定了这个家族五个信号复合物的低温电子显微镜结构，这些复合物包括全长受体外区被它们各自的配体（纤毛神经营养因子、类心肌细胞因子因子1（CLCF1）、白血病抑制因子、IL-27和IL-6）结合。我们的结构共同揭示了这些复合物的组装中的相似性和不同之处。所有复合物中信号受体的急弯将膜近端区域带到约30埃的范围内，但是又具有着不同的距离和方向。我们还揭示了CLCF1如何与其分泌辅助因子细胞因子受体样因子1发生联系。我们的数据为治疗上治疗gp130介导的信号提供了有价值的见解。
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CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Mar 17
RosalynIMarar,Muhann...
Cardiotoxicities of Novel Therapies in Hematologic Malignancies: Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and Bispecific T-Cell Engager Therapy.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
恶性血液学领域正在通过新的免疫治疗方法转型。但治疗的心脏毒性副作用会对生活质量、治疗效果和寿命产生负面影响。目前，这些治疗所致的心脏毒性的确切机制和发病率还不清楚。这些事件被认为是由细胞因子释放综合征触发或同时发生。此外，目前没有正式的指南来提供评估、治疗和监测。我们旨在综合现有文献，并更新有关恶性血液学疾病中新疗法的心脏毒性效应，重点关注嵌合抗原受体T细胞疗法和双特异性T细胞结合剂疗法，并提出一个可能指导治疗前评估、治疗期间监测和治疗后监测的算法。
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Stem Cell Research & Therapy
2023 Mar 17
LiZheng,CongPan,Wanl...
Atp8a1 deletion increases the proliferative activity of hematopoietic stem cells by impairing PTEN function.
Stem Cell Research & Therapy
真核细胞质膜包含几种不对称分布的磷脂，由P4-ATPase flippase复合物维持。在这里，我们展示了不对称损失对造血干细胞（HSCs）的生物学影响和机制。使用Atp8a1敲除小鼠模型，分析了HSC（长期HSC和短期HSC）种群以评估其丰度和功能。此外，进行了竞争性骨髓移植和5-FU应激试验。在造血干细胞和祖细胞上进行RNA测序，使用免疫荧光染色和彗星电泳测定DNA损伤。使用西方印迹法确认了关键信号通路成员的蛋白质丰度。Atp8a1敲除导致轻微高白细胞病，与造血干细胞和BCR / ABL1转化白血病干细胞（LSC）高增殖有关。 Atp8a1敲除增加了HSC在重建试验中具有的竞争优势的再造能力。没有Atp8a1的HSC对5-FU诱导的凋亡更为敏感。此外，Atp8a1删除防止了HSC的DNA损伤，并促进了DNA修复过程。涉及PI3K-AKT-mTORC1、DNA修复和AP-1复合物信号通路的基因在Atp8a1删除的HSC中富集并上调。此外，Atp8a1的删除导致PTEN蛋白水平下降，从而激活PI3K-AKT-mTORC1信号通路，进一步增加了JNK / AP-1信号通路和YAP1磷酸化的活性。我们确定了Atp8a1在造血和HSCs中的作用。Atp8a1的删除导致磷脂酰丝氨酸不对称和细胞内信号传导的混沌丢失。©2023。 Springer Nature Switzerland AG。
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