肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

ZohrehMirzapoorAbbas...

KRAS, NRAS, BRAF, and PIK3CA mutation rates, clinicopathological association, and their prognostic value in Iranian colorectal cancer patients.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA基因的突变是评估结直肠癌(CRC)发展和进展的关键因素。然而，在伊朗，关于CRC患者遗传资料的数据很有限，除了KRAS exon2和BRAF V600F突变。本研究旨在研究这些基因的突变谱和预后效应，并探讨这些突变与CRC临床病理特征之间的关系。为了实现这些目标，在151名结直肠癌患者中，使用PCR和pyrosequencing确定了KRAS (exons 2, 3和4)、NRAS (exons 2, 3和4)、PIK3CA (exons 9和20)和BRAF (exon 15)的突变。患者中，41%、5.96%、3.97%和13.24%的病例中鉴定出了KRAS、BRAF、NRAS和PIK3CA突变，相应地，这些突变和临床病理特征之间存在一些显著的相关性。KRAS和PIK3CA的突变显示是I-IV期患者生存率较差的独立危险因素(p ＜0.0001和p＝0.001)，但BRAF突变对预后没有显著影响。我们的研究揭示了伊朗患者CRC生物标志物的突变率，并强调了KRAS和PIK3CA在该人群中短期整体生存率方面的重要作用。©2023年该作者。由Wiley Periodicals LLC出版的《临床实验室分析杂志》。

CLINICAL PHARMACOKINETICS

ChengcongChen,Xiaoqi...

Clearance as an Early Indicator of Efficacy for Therapeutic Monoclonal Antibodies: Circumventing Dose Selection Challenges in Oncology.

CLINICAL PHARMACOKINETICS

在肿瘤学中，首次人体研究（FIH）的设计（例如3+3剂量递增设计）通常不能提供足够的样本量来确定对疗效的剂量-反应关系。本研究旨在评估单克隆抗体（mAb）清除作为疗效生物标志物的可行性，以便于在癌症类型和药物靶标中发现潜在的有效剂量。我们在Drugs @ FDA网站、欧洲药品管理局网站和PubMed上进行了电子搜索，以确定肿瘤学中已批准mAbs的FIH试验报告。提取了不同剂量水平的mAbs的清除、半衰期和总体反应率（ORR）数据。本研究包括25种已批准的mAbs。由于FIH研究中样本大小较小，因此我们在ORR方面没有发现明显的剂量反应。然而，我们发现不同肿瘤/药物靶标之间的mAb清除与ORR之间存在明显的负相关，以及一个明显的负剂量-清除关系，在高剂量水平时清除值降低并达到饱和。已批准的mAb剂量（1-25 mg/kg）约为饱和剂量的2倍（1-10 mg/kg）。批准剂量下的相关清除值在不同癌症和药物靶标之间有所不同（0.17-1.56 L/day），但在疾病/药物靶标内趋于相似。针对B细胞淋巴瘤的抗CD20 mAb表现出较高的清除（约1 L/day），而其他癌症和靶标（例如抗PD-1的0.3 L/day）则较低。mAb的清除可以作为潜在的抗肿瘤活性生物标志物，因为清除随着ORR的增加而减少。我们的研究结果提供了重要的洞见，可以指导FIH肿瘤学研究中mAb的剂量选择，并了解不同癌症和药物靶标的目标清除值，以实现预期的疗效。©2023年该作者，独家许可Springer Nature Switzerland AG使用。

Cellular & Molecular Immunology

Marie-FranceGagnon,S...

Interplay Between Hereditary and Acquired Factors Determine Neutrophil Counts in Aging Individuals.

Cellular & Molecular Immunology

血细胞生成很复杂，部分是基因决定的，受后天因素影响。然而，在衰老的背景下，这些因素如何相互作用有很少的数据可用，而衰老与骨髓增殖偏向、克隆性造血（CH）和髓系癌症的发生率增加有关。我们调查了2996名来自魁北克、55至101岁的相关和无关女性的遗传和后天因素，以了解血细胞特征可变性的基础。我们进行了全基因组关联研究，评估了慢性疾病的影响，并进行了CH驱动基因和X染色体失活（XCI）为基础的克隆性分析。使用广义线性混合模型进行了多变量分析。我们记录了年龄与中性粒细胞和单核细胞计数的增加以及淋巴细胞计数的减少相关。中性粒细胞计数受到GSDMA和PSMD3-CSF3区域的变异影响，但此关联随着年龄的增长而减少。同时，年龄较大的有心脏代谢病同时存在的个体中，中性粒细胞计数显著增加（4.1 x 109/L vs 3.83 x 109/L，p值<0.001）。这些年龄相关疾病也与其他来源于髓系的细胞增加有关。CH或XCI克隆性均未与中性粒细胞计数相关。总之，我们展示了中性粒细胞计数受遗传影响，但随着个体衰老，这种贡献减少，向后天因素转移。衰老与骨髓增殖偏向相关，这种偏向在心脏代谢病的存在下更明显，但不是CH的存在。这些发现支持细胞外因素可能通过低级炎症来促进骨髓发生偏移。版权所有©2023年美国血液学会。

Cellular & Molecular Immunology

MatthewLChase,ReedDr...

Consensus Recommendations on Peripheral Blood Smear Review: Defining Curricular Standards and Fellow Competency.

Cellular & Molecular Immunology

北美的血液学研究生医学教育受美国研究生医学教育认证委员会（ACGME）认可。培训者常常需要查看外周血液涂片（PBS）以提供临床护理。ACGME要求毕业时具备PBS检查能力。然而，目前还没有关于PBS评估、教育或能力的最佳实践共识指南。我们通过多机构聚焦小组提出了建议的理论和共识建议。该聚焦小组采用建构主义接地理论和修正名义小组技术，由分别代表经典和恶性血液学的8名学院血液学家参与。他们中所有人都经常与研究生一起工作，其中一半曾正式约束培训者进行PBS解释。通过混合方法技术分析聚焦小组数据。归纳性编码鉴定了新兴理论的原则。共识建议（CR）得以生成。参与者重复查看CR以达成共识。关于PBS教育的多个方面达成了强烈的共识。所有人都同意培训者应通过系统的方法学习PBS评估。讨论重点集中在红细胞和白细胞疾病。急性白血病和血栓性微血管病的诊断最常被讨论，具有重要意义的疾病需及时识别以避免严重的患者病情恶化。这些CR为未来PBS评估和医学教育中的其他视觉空间任务的研究和课程开发提供了物质依据。版权所有©2023美国血液学协会。

Cellular & Molecular Immunology

MengqiBai,XiaohuaTia...

Versatile Dynamic Bioactive Lubricant-Infused Surface for Effective Isolation of Circulating Tumor Cells.

Cellular & Molecular Immunology

循环肿瘤细胞（CTCs）的稀有性和血液成分的复杂性对于在血液中高效分离CTCs来说是巨大挑战。共存物质可能会通过粘附到材料表面的结合位点来干扰CTCs的检测，导致生物标记物捕获在血液中的准确度降低。在此，我们通过紫外光引发，在石英板上移植1H，1H，2H，2H-庚十七氟十二烷基丙烯酸酯聚合物和3-丙烯酰胺基苯硼酸聚合物刷子，然后通过苯硼酸基团和多巴酸基团之间的可逆咪唑酚硼酸化学反应，在材料表面移植癌细胞结合肽，实现CTCs的高效捕获和非破坏性糖应答释放所需细胞。图案化的动态生物活性润滑剂注入表面（PDBLIS）进一步展现了对CTCs的捕获效率和对非特定细胞和血液成分的更有效的抗粘附性能的改善。此外，PDBLIS可以有效地从模拟癌症患者血样中捕获罕见癌细胞。我们预计，我们提出的策略将在复杂的涉及各种肿瘤的生物流体的进一步临床诊断中得到应用，并展示未来液体活检的良好前景和潜力。

Cellular & Molecular Immunology

RongZhao,YanLiu,Ziwe...

UBE2C-mediated autophagy inhibition via ubiquitination of SIRT1 contributes to endometrial cancer progression.

Cellular & Molecular Immunology

最近的研究表明，自噬在妇科肿瘤中发挥着重要作用，自噬调控组分的泛素修饰是调控自噬的必要手段。在本研究中，我们发现UBE2C通过抑制自噬，影响子宫内膜癌细胞的凋亡和增殖。通过电子显微镜观察细胞超微结构和实验生化分析，发现UBE2C表达被抑制的癌细胞显示出典型的自噬特征。我们还通过联用自噬药物抑制剂氯喹和/或巴芬霉素A1处理细胞，使用mRFP-GFP-LC3监测自噬流量，并确定UBE2C是否抑制自噬程序。通过研究UBE2C抑制自噬的相应机制，发现UBE2C诱导K48-链接的SIRT1泛素化，促进SIRT1的泛素化依赖性降解，从而降低H4K16脱乙酰化水平，进而通过表观遗传学抑制自噬相关基因的表达。CCK-8、荧光染色和免疫荧光实验的结果进一步表明，删除与自噬相关的基因BECN1明显减轻UBE2C敲低诱导的细胞凋亡。此外，UBE2C的过表达在裸鼠异种移植模型中促进了肿瘤生长。然而，自噬激动剂雷帕霉素的介入成功逆转了UBE2C过表达介导的肿瘤生长和凋亡抑制。综上所述，我们的研究表明，UBE2C介导的SIRT1泛素化和降解通过表观遗传学抑制自噬而促进子宫内膜癌的恶性进展。意义：我们的研究突显了UBE2C在子宫内膜癌中的致癌作用和调控机制；UBE2C通过自噬相关机制抑制子宫内膜癌细胞的凋亡，我们的发现为治疗子宫内膜癌提供了新的思路。

Cellular & Molecular Immunology

KohjiYamada,Kiyotsug...

Cancer-Related Unconventional Protein Secretion: A New Role of the Endoplasmic Reticulum.

Cellular & Molecular Immunology

非常规蛋白质分泌（UPS）是一种重要机制，控制缺乏信号肽的胞质蛋白的定位，并涉及炎症，神经退行性疾病和癌症。在免疫细胞上的几项研究已经证明了UPS的机制。在癌症中，已描述了几种胞质蛋白的活性分泌，包括PKCδ和核仁蛋白。此外，我们最近证明内质网的膜蛋白之一延伸同型半胱氨酸 1 在肝癌细胞中在UPS中发挥了关键作用。重要的是，癌细胞中的UPS显示出明显不同于先前已知的UPS的特征，因此，我们将它们归类为癌症相关UPS（CUPS）。在本文中，我们提供UPS机制的概述，并讨论命名癌症特异性UPS为CUPS的过程。

Cellular & Molecular Immunology

YangWu,ZheqiLi,Abdal...

FOXA1 reprogramming dictates retinoid X receptor response in ESR1 mutant breast cancer.

Cellular & Molecular Immunology

雌激素受体α（ER/ESR1）突变在30-40%的内分泌耐药性ER阳性（ER+）乳腺癌中发生。Forkhead Box A1（FOXA1）是介导ER+乳腺癌中ER染色质相互作用和内分泌反应的关键先驱因子，但其在ESR1突变乳腺癌中的作用尚不清楚。我们之前的FOXA1 ChIP-seq表明在T47D基因编辑的Y537S和D538G ESR1突变细胞中，出现了大量重定向的结合位点。在此基础上，我们将FOXA1基因组结合谱与同构的ER染色体组、可访问基因组和T47D细胞模型的转录组数据进一步整合。FOXA1的重定向与ESR1突变引起的转录组改变显著相关。此外，在ESR1突变细胞中，FOXA1结合位点与ER的重叠频率较低，并且差异表达基因与经典的FOXA1-ER轴的关联性较弱。基序分析显示，ESR1突变细胞的FOXA1结合位点中存在独特的视黄酸X受体（RXR）基序富集。一致地，ESR1突变细胞对RXR激动剂LG268的生长刺激作用更为敏感。突变特异性的响应依赖于两种RXR亚型，RXR-α和RXR-β，对后者的依赖性更强。此外，甲状腺激素受体激动剂T3在ESR1突变细胞中也表现出类似的促进生长作用。重要的是，RXR拮抗剂HX531阻止了ESR1突变细胞和患者来源的异种移植物（PDX）衍生的带ESR1 D538G突变的器官肿瘤的生长。总体而言，我们的数据支持了与FOXA1重编程相关的更强烈的RXR响应的证据，并提示针对具有ESR1突变的乳腺肿瘤的RXR途径的治疗策略的发展。意义：提供了FOXA1在ESR1突变乳腺癌中的作用全面的表征，以及通过阻断RXR激活的潜在治疗策略。

Cellular & Molecular Immunology

Xin-YueZhou,Jin-YaoL...

Clinical significance of the CD98hc-CD147 complex in ovarian cancer: a bioinformatics analysis.

Cellular & Molecular Immunology

卵巢癌是影响女性生殖器官的最常见的恶性肿瘤之一。CD147 (BSG) 和CD98hc (SLC3A2) 是一个促进肿瘤细胞增殖、转移、代谢和细胞周期的致癌基因，它们共同形成CD98hc-CD147复合物。目前CD98hc-CD147在卵巢癌中的作用尚不清楚。我们利用TCGA和ICGC数据库分析了CD147和CD98hc在卵巢癌中的表达和预后价值，并使用TIMER数据库分析了CD147和CD98hc对肿瘤免疫应答的影响。结果表明，在正常组织中CD98hc的表达水平高于原发肿瘤组织，而CD147在原发肿瘤组织中的表达水平高于正常组织。CD98hc表达与中性粒细胞和树突状细胞水平显著相关。CD147和CD98hc与DNA修复、细胞周期和DNA复制有关。因此，CD98hc-CD147复合物可能是卵巢癌治疗的一个治疗靶点。

Cellular & Molecular Immunology

JayantKRane,Alexande...

Clonal evolution in healthy and premalignant tissues: implications for early cancer interception strategies.

Cellular & Molecular Immunology

人类正常组织在组织学上在老化过程中积累了显著的突变负担。突变的范围和谱系在迅速增生的和无法再生的组织及干细胞和它们的分化后代中是可比的。其中一些突变提高了适应性，导致克隆体出现，有时可以代替整个组织表面积。与癌症相比，在组织学上正常组织中的体细胞突变主要是单核苷酸变异。然而，这些突变和阳性克隆选择的存在仍然是实体组织潜在癌变转化的糟糕指标。组织学上正常组织中的常见克隆扩张突变也不一定代表相应组织癌症的最常见早期突变，表明选择压力存在不同。初步证据表明，基质和免疫系统随着年龄共同进化，可能影响选择动力学。在本文中，我们将详细探讨组织学上正常和前癌变的人类体细胞组织的突变景观，并讨论可以决定其中阳性选择突变命运的细胞内和环境因素。精确地确定这些癌变转化的决定因素将有助于发展早期癌症干预和预防策略。