在这篇综述中，我们探讨了甲状腺髓样癌（MTC）的潜在分子生物学及其与宿主免疫系统的相互作用。 MTC 始终由少数特定致病变异驱动，除此之外，肿瘤发生几乎不需要额外的遗传事件。这解释了与其他癌症相比，大多数 MTC 中肿瘤突变负担极低的原因。然而，由于肿瘤突变负荷（TMB）较低，因此呈递给宿主免疫系统的肿瘤相关新抗原的水平相应较低。这降低了肿瘤的可见性和抗肿瘤免疫反应的活力，并表明 MTC 免疫治疗的疗效可能很差，承认这一推论很大程度上是基于其他肿瘤类型数据的推断。特定 RET（转染期间重新排列）致病变异在 MTC 肿瘤发生中的主导地位合理化了靶向 RET 特异性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与多激酶抑制剂 (MKI) 相比所观察到的功效。通路抑制剂的治疗持久性是一个持续的研究焦点。它可能受到 TKI 治疗产生的选择压力的限制，促进耐药肿瘤细胞克隆的存活，这些克隆可以通过结合位点突变、激活替代途径以及调节肿瘤微环境 (TME) 的细胞和细胞因子环境来逃避途径抑制。

双特异性抗体 (BsAb) 是人工工程抗体，可以同时与 T 细胞受体复合物内的 CD3 亚基和肿瘤细胞上的抗原结合，从而激活 T 细胞并杀死肿瘤细胞。针对 BCMA 或 GPRC5D 的双特异性抗体在经过多次治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者中显示出令人印象深刻的临床活性，其中一些药物在第三次（欧洲药品管理局，EMA）或第四次（食品和药物管理局）之后已经获得监管部门的批准。和药物管理局 (FDA) 的治疗方案；针对 FcRH5 的早期临床试验结果也很有希望。总体而言，BsAb 作为单一疗法与超过 60% 的 ORR 相关，CR 率较高，介于 25% 至 50% 之间，且先前接受过中位数 4-6 线治疗的患者的中位 PFS 约为 1 年。主要毒性包括细胞因子释放综合征、血细胞减少、低丙种球蛋白血症和感染；抗 GPRC5D BsAb 也可能发生涉及皮肤、粘膜、头发和指甲的靶向脱瘤不良事件。提高其疗效和改善其耐受性的积极研究仍在进行中，包括联合疗法和在早期治疗线中的应用以及新型药物的开发。更好地理解耐药机制是一项挑战，可能会带来更个性化的方法。

同种异体造血干细胞移植后和供体白细胞输注背景下发生的移植物抗白血病效应一致证明了免疫系统消灭白血病细胞的潜力。因此，目前正在测试各种免疫治疗方法，包括使用抗体、抗体-药物缀合物、双特异性 T 细胞接合剂、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和 NK 细胞的治疗性输注，这些方法有希望但相互矛盾。结果。本综述将从临床血液学家的角度重点关注临床前和临床开发中的各种类型的免疫疗法。最有前途的临床转化疗法是使用针对谱系限制性抗原的双特异性 T 细胞接合剂和 CAR-T 细胞，在一小批经过严格预处理的药物中可以实现 20% 至 40% 的总体反应 (ORR)患有难治性或复发性白血病的患者。毒性主要在于细胞因子释放综合征的发生，这通常可以通过逐步给药、早期使用细胞因子阻断剂和皮质类固醇以及骨髓抑制来控制。各种细胞因子增强的自然杀伤产品也正在接受测试，主要作为同种异体现成疗法，具有良好的耐受性和有希望的结果（ORR：小型试验中的 20-37.5%）。通过抑制免疫检查点来体内激活 T 淋巴细胞和 NK 细胞也产生了有趣但有限的结果（ORR：33-59%），但移植患者发生严重移植物抗宿主病的风险增加。因此，在这些新型化合物广泛应用于临床之前，仍有几个障碍需要克服。

严重的血液疾病和淋巴恶性肿瘤需要骨髓（BM）抑制治疗。关于 BM 抑制治疗对儿童记忆 T 细胞影响的知识非常有限。记忆 T 细胞在防御疱疹病毒方面发挥着至关重要的作用，这在儿科癌症护理中尤其重要。我们总共研究了 53 名儿童； 34 名患有癌症，2 名患有严重血液疾病，其中一些人接受了 BM 抑制治疗，有或没有同种异体造血干细胞移植 (allo-HSCT)，还有 17 名健康对照。我们使用流式细胞术重点关注记忆 T 细胞亚群的外周血比例，​​并使用四参数 FluoroSpot 测定分析细胞因子分泌 T 细胞对 T 细胞有丝分裂原和水痘带状疱疹病毒 (VZV) 肽的反应。与健康对照相比，接受 BM 抑制治疗的患者表现出分化 (CD)4 和 CD8 效应记忆 (TEM)/终末分化效应 (TEFF) T 细胞簇增加。除其他外，与健康对照相比，通过干扰素 (IFN)-γ、白细胞介素 (IL)-17A、IL-10 和 IL-22，他们还表现出细胞因子分泌细胞总数减少。 ，在有丝分裂原激活后。与健康儿童相比，在接受 BM 抑制治疗的儿童中，在 VZV 肽刺激后观察到 IFN-γ 反应减弱。总的来说，本文的研究结果表明，正在接受或已经完成 BM 抑制治疗的儿童在其 T 细胞记忆区室中表现出质的差异，可能会增加他们对严重病毒感染的易感性并影响他们的免疫治疗，而免疫治疗依赖于 T 细胞的功能能力。自体T细胞。

需要新的（免疫）疗法来稳定 AML 的缓解或疾病。白血病衍生树突状细胞 (DCleu) 可以使用批准的药物（GM-CSF 和 PGE-1 (Kit M)）从 AML 患者的全血中离体产生。在用 Kit M 预处理（与未处理的 WB 相比）进行 T 细胞富集、混合淋巴细胞培养 (MLC) 后，适应性和先天免疫系统的抗白血病定向免疫细胞已显示显着增加。我们评估了 (1) 使用白血病特异性检测 [INFy、TNFa (INCYT) 的细胞内细胞因子产生和 CD107a (DEG) 检测的脱颗粒] 对白血病特异性细胞进行详细定量，以及 (2) 此外， Kit M 治疗组与未治疗组的功能性细胞毒性和患者临床数据的相关性。我们从 26 名首次诊断时、疾病持续期间或同种异体干细胞移植 (SCT) 后复发时的 AML 患者以及 18 名健康志愿者中收集了全血 (WB) 样本。使用或不使用 Kit M 处理 WB 样品以生成 DC/DCleu。使用 Kit M 处理的 MLC 与未处理的 WB 抗原特异性/抗白血病效果通过 INCYT、DEG 和细胞毒性荧光溶解测定进行评估。通过流式细胞术进行细胞亚型的量化。我们的研究表明：(1) AML 患者血液中可检测到的白血病特异性细胞（亚型）的频率较低。 (2) 在 Kit M 处理的样品中，与未处理的样品相比，在不诱导母细胞增殖的情况下，可生成（成熟）DCleu 的频率显着更高。 (3) 免疫反应细胞（例如，非初始 T 细胞、Tprol）以及 INCYT/DEG 检测中白血病特异性适应性细胞（例如 B、T（记忆））或先天免疫细胞（例如 Tprol）的频率显着增加。 、NK、CIK）在使用 Kit M 处理的 MLC 后与未处理的 WB 进行比较。 INFy和TNFa的细胞内产生结果具有可比性。细胞毒性荧光裂解测定显示，与未处理的 WB 相比，Kit M 处理的细胞裂解显着增强。来自多个细胞系的诱导白血病特异性细胞与改善的胚细胞裂解之间可以显示出显着的相关性。我们使用功能测定（DEG、INCYT 和 CTX）成功地在单细胞水平上检测和定量了免疫反应性细胞。我们可以量化未培养的 WB 中以及 MLC 后的白血病特异性亚型，并评估 Kit M 预处理（含 DC/DCleu）WB 对提供白血病特异性免疫细胞的影响。 Kit M 预处理（与无预处理相比）可显着增加白血病特异性 IFNy 和 TNFa 的产生、脱颗粒细胞，并改善 MLC 后的母细胞毒性。使用 Kit M 对 AML 患者进行体内治疗可能会产生抗白血病作用，并有助于稳定疾病或缓解病情。 INCYT 和 DEG 检测有资格在单细胞水平上量化潜在的白血病特异性细胞，并预测接受治疗的患者的临床病程。

皮肤癌包括一系列皮肤恶性肿瘤，其中非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）是世界上最常见的肿瘤。皮肤暴露是引发 NMSC 的主要危险因素。紫外线 (UV) 光会诱导表皮细胞中促肿瘤和抑肿瘤基因的各种基因组畸变。与基质微环境改变和局部免疫抑制的相互作用相结合，这些畸变导致癌性病变的发生和扩展。手术切除仍然是这些病变最常见的治疗方法；然而，局部晚期或转移性疾病显着增加发病或死亡的机会。近年来，通过对 NMSC 致病机制的广泛研究，发现了许多药理学靶点，从而开发了新的治疗方法，包括治疗晚期和转移性基底细胞癌 (BCC) 的 Hedgehog 通路抑制剂和治疗晚期和转移性基底细胞癌 (BCC) 的 PD-1/PD-L1 抑制剂。局部晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）和默克尔细胞癌（MCC）。尽管这些新药有效，但长期治疗经常会出现耐药性和耐受性问题。正在进行的研究旨在确定减少不良反应和提高耐受性的替代策略。本综述总结了当前和新兴的用于治疗 NMSC 的疗法。

乳腺癌在女性中最常见，在大多数情况下，没有扩散的证据，并且原发肿瘤被切除，从而实现“治愈”。然而，其中 10% 至 30% 的女性在数年至数十年后出现远处转移。这是由于乳腺癌细胞扩散到远处器官并处于静止状态。这称为转移休眠。休眠细胞通常对化疗、激素治疗和免疫治疗有抵抗力，因为它们不循环并从微环境接收生存信号。在这种状态下，它们在临床上是无关紧要的。然而，包括衰老和炎症在内的危险因素可能会唤醒休眠细胞并导致乳腺癌复发，这种情况甚至可能在原发肿瘤切除十多年后发生。这些乳腺癌细胞如何保持休眠状态正在被揭开。一个关键因素似乎是骨髓中的间充质干细胞，最近的研究已证明它可以促进乳腺癌转移休眠。进行间接共培养、直接共培养和外泌体提取来研究信号操作模式。多种信号分子在此过程中发挥作用，包括蛋白质因子和 microRNA。我们整合这些研究来总结该领域当前的发现和差距，并提出该领域未来的研究方向。

Gα13 和 Gα12 分别由 GNA13 和 GNA12 基因编码，是 Gα 蛋白 G12 家族的成员，与其相关的 Gβγ 亚基一起介导来自特定 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的信号传导。晚期前列腺癌的 GPCR 表达增加，例如 CXC 基序趋化因子受体 4 (CXCR4)、溶血磷脂酸受体 (LPAR) 和蛋白酶激活受体 1 (PAR-1)。这些 GPCR 通过 G12 家族或专门通过 Gα13 发出信号，通常除了其他 G 蛋白之外。 Gα13 的作用可能与 Gα12 的作用不同，并且 Gα13 在前列腺癌发生和进展中的作用很大程度上尚未被探索。 Gα13 对前列腺癌细胞迁移和侵袭的致癌作用已得到表征，但人们对线粒体功能和氧化应激等其他生物过程知之甚少。目前关于 Gα13 与氧化应激之间联系的知识基于动物研究，其中 GPCR-Gα13 信号传导降低了超氧化物水平，而组成型活性 Gα13 的过度表达促进了抗氧化基因激活。在人类样本中，线粒体超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 与前列腺癌风险和预后格里森分级相关。然而，前列腺癌细胞中 SOD2 的过度表达在基础应激条件与氧化应激条件下对细胞生长和存活产生了相互矛盾的结果。因此，有必要探讨Gα13对前列腺癌肿瘤发生的影响，以及氧化应激条件下Gα13对前列腺癌细胞生长中SOD2的影响。

评估 axi-cel 与挽救性免疫化疗随后进行高剂量化疗和自体干细胞移植 (HDT ASCT) 对于复发/难治性 (R/R) 大 B 细胞二线治疗有反应者的成本效益淋巴瘤（LBCL）。包含三种健康状态的分区生存混合治愈模型用于估计一生中累积的成本、获得的生命年（LYG）和质量调整生命年（QALY）。总生存期、无事件生存期以及下次使用 axi-cel 和 HDT ASCT 治疗的时间均来自 ZUMA-7 研究。总成本（欧元，2022 年）包括药物采购和管理、ASCT、后续治疗、疾病和不良事件管理以及姑息治疗。统一成本来自当地数据库和文献。成本和结果采用 3% 的折扣率。与 HDT ASCT 相比，axi-cel 为每位患者提供更高的 LYG（10.00 vs. 8.28 LYG/患者），并且为每位患者获得更高的 QALY（7.85 vs. 6.04 QALY/患者） 。使用 axi-cel 的终生总成本为 343,581 欧元/患者，而使用 IQT ASCT 的患者为 257,994 欧元/患者。 axi-cel 与 HDT ASCT 的增量成本效益比为 49,627 EUR/LYG，增量成本效用比为 47,309 EUR/QALY。敏感性分析证实了该模型的稳健性。在西班牙，Axi-cel 是 HDT ASCT 治疗 R/R DLBCL 的一种潜在的具有成本效益的替代方案。

我们检查了韩国儿童癌症青少年和青年 (AYA) 幸存者的白细胞相对端粒长度 (RTL)，并评估了白细胞 RTL 与多种因素的关联，包括恶性肿瘤类型、癌症治疗、年龄和慢性健康状况 (CHC) 。招募了 88 名 AYA 儿童癌症幸存者，中位随访时间为 73 个月。儿科癌症幸存者的 RTL 并不显着短于年龄匹配参考的预测值。诊断时的年龄和治疗持续时间均不会影响 RTL。在 43 名血液恶性肿瘤患者中，接受异基因造血干细胞移植 (HSCT) 的患者与未接受异体造血干细胞移植 (HSCT) 的患者相比，RTL 显着缩短 (p = 0.039)。在 15 名接受同种异体 HSCT 的患者中，发生 II 级或以上急性移植物抗宿主病 (GVHD) 的患者的 RTL 显着短于未发生的患者 (p = 0.012)。患有 II 级 CHC 的患者的 RTL 明显短于那些没有 CHC 或患有 I 级 CHC 的患者 (p = 0.001)。具有 ≥2 CHC 的幸存者也表现出较短的 RTL (p = 0.027)。总体而言，与年龄匹配的参考文献相比，儿科癌症幸存者的端粒长度相似。 HSCT 接受者和患有严重或多发 CHC 的患者的端粒较短。 GVHD 增加了 HSCT 受者的端粒磨损。