肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

RuifengYang,LinhuaYa...

Taurodeoxycholic acid-YAP1 upregulates OTX1 in promoting gallbladder cancer malignancy through IFITM3-dependent AKT activation.

Orthodenticle homeobox (OTX1)据报道与许多癌症有关，但其在胆囊癌（GBC）中的表达水平和分子功能仍不清楚。我们发现，OTX1水平升高与人类胆囊癌的不良预后有关。人类胆囊癌细胞系的体外和体内研究表明，OTX1的过表达促进了细胞增殖，而下调则抑制了细胞增殖。此外，我们发现牛磺胆酸酯（TDCA）血清水平与OTX1表达密切相关。磷酸化抑制TDCA诱导的YAP1激活有助于OTX1的转录激活。机械上，我们确定了OTX1通过转录IFITM3的表达而激活AKT信号通路，从而促进GBC细胞的增殖。综上所述，我们的结果表明，TDCA-YAP1依赖性的OTX1表达通过AKT信号通路调控IFITM3，并影响胆囊癌的增殖。我们的实验也表明，OTX1是GBC的一种新的治疗靶点。©2023该作者（们），在Springer Nature有限公司的独家许可下。

Chong-QingGao,Zhen-Z...

Serine/threonine kinase TBK1 promotes cholangiocarcinoma progression via direct regulation of β-catenin.

胆管癌（CCA）是一种高度异质性和转移性恶性肿瘤，即便在根治性肝切除后，预后也很差。因此，需要研究其发病机制并确定有效的治疗靶点。在本研究中，我们发现一种丝/苏氨酸蛋白激酶TANK结合蛋白激酶1（TBK1）在小鼠自发性CCA癌变的不同阶段（增生、异型增生和CCA）中呈动态增加趋势。与非肿瘤组织相比，TBK1在人类组织包括肝内（n = 182）和肝外（n = 40）CCA组织中表达上调，且TBK1的高表达与更大的肿瘤直径、淋巴结转移和TNM分期进展相关。功能研究表明，TBK1在体内外均促进CCA的生长和转移。 TBK1直接与β-连环蛋白相互作用，促进其在S552位点的磷酸化和核定位，从而进一步激活与EMT相关的转录重编程。TBK1抑制剂GSK-8612或酶失活突变有效抑制了上述过程。此外，我们发现胆固醇内吞受体低密度脂蛋白受体（LDLR）在CCA中上调。因此，我们设计了一种胆固醇结合的DNA/RNA杂交寡核苷酸（Cho-TBK1-HDO），可以通过LDLR在CCA细胞中积累，减少TBK1 mRNA水平并抑制CCA的肝内转移。此外，在182例ICC患者的实验组中，高TBK1表达合并高核β-连环蛋白表达预测了更差的预后。总之，TBK1可能是CCA患者的潜在预后生物标志物和治疗靶点。 © 2023作者（们）。

NUCLEIC ACIDS RESEARCH

QianWang,JinLiu,Jose...

Precise homology-directed installation of large genomic edits in human cells with cleaving and nicking high-specificity Cas9 variants.

NUCLEIC ACIDS RESEARCH

同源重组（HDR）是指将可编程核酸酶切割的接受基因组序列与供体构建物进行重组，可以精确地在哺乳动物细胞中进行大规模基因组编辑。然而，除了精确的基因敲入外，可编程核酸酶还会产生非同源末端联接过程中的意外基因组修改。相反，利用CRISPR-Cas9单链切割酶在目标位点和外源供体构建物间形成串联的单链DNA断裂，实现了无缝和无瘢痕的基因组编辑。在本研究中，我们鉴定了高特异性的CRISPR-Cas9核酸酶，可以通过同源重组（HR）和同源介导的末端联接（HMEJ）与具有常规和“双切割”设计的供体构建物一起指导基因组编辑。此外，我们探讨了ITPN原理，通过展示与正交和高特异性的CRISPR-Cas9单链切割酶的兼容性，并且重要的是，我们在人类诱导多能干细胞（iPSC）中报告了与高特异性CRISPR-Cas9核酸酶不同的现象，即常规或高特异性的CRISPR-Cas9单链切割酶不会激活P53信号传导，该信号传导与出现与肿瘤相关的基因编辑细胞有关。最后，在人类iPSC中的实验揭示，与基于高特异性CRISPR-Cas9核酸酶的HR和HMEJ基因组编辑不同，使用高特异性CRISPR-Cas9单链切割酶的ITPN可编辑与基因组中的基本性和复发性相关的等位序列。 ©2023年作者（们）。由牛津大学出版社代表核酸研究出版。

NUCLEIC ACIDS RESEARCH

ParasviSPatel,ArashA...

Excessive transcription-replication conflicts are a vulnerability of BRCA1-mutant cancers.

NUCLEIC ACIDS RESEARCH

BRCA1基因突变与增加乳腺和卵巢癌风险相关。BRCA1突变肿瘤具有高级别、复发性，并经常变得对标准疗法具有抗药性。在本文中，我们进行了有针对性的CRISPR-Cas9筛选，并确定MEPCE作为BRCA1的合成致死互作物。从机理上讲，我们证明在BRCA1缺失的环境下去除MEPCE会导致RNA聚合酶II（RNAPII）启动子近端停顿、R-loop积累和复制应激，促进转录-复制碰撞。这些碰撞会损害基因组完整性，导致BRCA1缺失细胞的生存能力丧失。我们还将这些发现扩展到另一种RNAPII调控因子PAF1。这项研究确定了BRCA1的新型合成致死伴侣类别，利用RNAPII停顿调控，并强调尚未开发的转录-复制碰撞诱导因子作为治疗与BRCA1基因突变相关癌症的独特潜在治疗靶点的潜力。©本文作者2023年首次发表。牛津大学出版社代表核酸研究出版。

Nature Reviews Urology

KyleNolla,DavidJBenj...

Patient-reported outcomes in metastatic renal cell carcinoma trials using combinations versus sunitinib as first-line treatment.

Nature Reviews Urology

在过去5年里，已经测试过几种新的免疫治疗方法来治疗转移性肾细胞癌（mRCC）。评估不同免疫治疗方案或将免疫治疗与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合使用的临床试验报告显示，与单独使用TKI的标准治疗相比，临床结果有所改善。然而，为了了解新治疗对患者的全面影响，医生必须考虑对健康相关生命质量（HRQoL）的影响。由于患者报告的结果测量通常作为临床试验中的次要结果，因此它们的收集和报告是非标准化的，因此难以比较和解释。然而，来自6项临床试验的结果表明，两种免疫治疗方案在HRQoL方面表现明显优于席瑞他滨：尼伏尼加博维星（CheckMate 9ER）和阿替珠单抗加别嘌呤酸酰胺（IMmotion151）。另外两种治疗方案通常优于席瑞他滨：尼伏尼加伊匹单抗（CheckMate 214）和来那替尼加帕博利单抗（CLEAR）。三项未与席瑞他滨有差别的研究中有两项存在设计缺陷，可能已经掩盖了HRQoL的好处（JAVELIN Renal 101和KEYNOTE-426）。为了确保未来的HRQoL数据具有最高的质量，并且可比较跨试验，未来的研究应采用最佳实践来设计，分析和报告PROM。© 2023. Springer Nature Limited.

NATURE BIOTECHNOLOGY

GeorgeIAustin,Heekuk...

Contamination source modeling with SCRuB improves cancer phenotype prediction from microbiome data.

NATURE BIOTECHNOLOGY

基于测序的微生物群落分析方法易受污染影响，这可能掩盖生物信号或产生虚假信号。通常使用控制组的体外去污染方法，但不能充分利用在多个样本之间共享的信息，并且不能处理只部分起源于污染或生物材料泄漏到控制组中的分类。在这里，我们介绍了一种名为“微生物群落污染来源追踪（SCRuB）”的概率体外去污染方法，它将多个样本和控制之间共享的信息精确地识别和去除污染。我们在多个数据驱动的模拟和实验中验证了SCRuB的准确性，包括人为污染，并证明它比最先进的方法平均表现提高了15-20倍。我们展示了SCRuB在多个生态系统、数据类型和测序深度中的稳健性。通过展示其在微生物组研究中的适用性，SCRuB有助于提高宿主表型的预测，特别是使用经过去污染的肿瘤微生物组数据预测黑色素瘤患者的治疗反应。©2023.作者(们)，在Springer Nature America, Inc.的独家许可下。

NATURE MEDICINE

DominikSturm,DavidCa...

Multiomic neuropathology improves diagnostic accuracy in pediatric neuro-oncology.

NATURE MEDICINE

中枢神经系统（CNS）肿瘤类型的多样性使得儿童和青少年的患者结果不同，并使准确诊断具有挑战性。在此研究中，我们在一组超过1,200名新诊断的儿科CNS肿瘤患者中，前瞻性地将DNA甲基化谱系分析和靶向基因检测与盲目的神经病理参考诊断相结合，以评估其在常规神经病理学中的实用性。我们表明，多组学集成通过将其注释为精炼的DNA甲基化类（50％），检测诊断或治疗相关的遗传变异（47％）或鉴定癌症易感综合征（10％），在相当比例的患者中提高了诊断准确性。通过神经病理学基于WHO和DNA甲基化基于分类所得出的不一致结果（30％）在组织高级胶质瘤中比较富集，这暗示了对所有患者的当前临床患者管理的相关性为5％。随访（中位数2.5年）显示，具有低级分子表型的组织学高级胶质瘤的患者的生存率有所提高。这些结果为儿科神经肿瘤学中多组学集成在神经病理学中的实用性提供了初步的证据。©2023年作者。

NATURE MEDICINE

ZoeJuneFAssaf,WeiZou...

A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer.

NATURE MEDICINE

治疗性肿瘤学面临的重大挑战之一是确定谁可能从特定治疗中获得生存益处。关于经纵向循环肿瘤DNA（ctDNA）动态预测生存的研究通常较小或非随机。我们评估了来自随机3期IMpower150研究的466名非小细胞肺癌（NSCLC）患者5个时间点的ctDNA，并使用机器学习共同模拟多个ctDNA度量来预测总生存（OS）。通过治疗前三个周期第1天的ctDNA检测，可以对稳定病情（风险比（HR）= 3.2（2.0-5.3），P＜0.001；高-中危险组与低-中危险组的中位数为7.1对22.3个月）和部分缓解（HR = 3.3（1.7-6.4），P＜0.001；中位数为8.8对28.6个月）的患者进行风险分层。该模型还在随机3期OAK研究中的外部验证队列中鉴定出高危患者；该研究比较ICI和化疗的NSCLC（OS HR = 3.73（1.83-7.60），P = 0.00012）。采用我们的ctDNA模型进行临床试验场景的模拟表明，早期ctDNA测试优于早期放射性影像学检测来预测试验结果。总体而言，治疗期间测量ctDNA动态可以改善患者风险分层，并且可能允许在临床试验期间对竞争性治疗进行早期区分。©2023年作者。

NATURE MEDICINE

TinaCascone,CheukHLe...

Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial.

NATURE MEDICINE

新辅助使用伊匹利姆单抗+尼伏利莫单抗（Ipi+Nivo）和尼伏利莫单抗+化疗（Nivo+CT）可以引起比单独化疗更大的病理学反应率，在可手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有效。添加伊匹利姆单抗到新辅助Nivo+CT中的影响尚不清楚。在这里，我们报告了NEOSTAR试验阶段2平台的两个组测试新辅助Nivo+CT和Ipi+Nivo+CT，以主要病理学反应（MPR）作为主要终点的结果和相关性。 Nivo+CT组的MPR率为32.1％（7/22，80％置信区间（CI）为18.7-43.1％），Ipi+Nivo+CT组的 MPR率为50％（11/22，80％ CI为34.6-61.1％），两组都达到了主要终点。在没有已知肿瘤EGFR / ALK改变的患者中，Nivo+CT组和Ipi+Nivo+CT组的MPR率分别为41.2％（7/17）和62.5％（10/16）。在任一组中都没有观察到新的安全信号。单细胞测序和多平台免疫分析（探索性终点）强调了增强的免疫细胞群体和表型，包括效应记忆CD8+ T，B和髓样细胞以及受体淋巴结构标志物，这些在Ipi+Nivo+CT组中优先增加。具有MPR的患者基线肠道菌群富含受益菌，如Akkermansia，并显示出炎性和病原菌的减少。新辅助Ipi+Nivo+CT增强了病理反应，并值得在可手术的NSCLC中进行进一步研究。（ClinicalTrials.gov注册：NCT03158129）。©2023。作者（们）的版本。

MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE

RalucaMPana,DangKNgu...

Anterior Cingulate Epilepsy: A Review.

MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE

在本文中，作者详细描述了前扣带回和前中央扣带区癫痫非侵入性调查的半症状学和特征。临床表现代表了最近公认的从前向后的功能连接梯度，前扣带皮层癫痫表现为情感和内部感觉的前驱，随后出现的是高动力或复杂的运动癫痫。前中央扣带区癫痫的几份报告显示趋势朝向更高比例的感觉前驱和前运动半症状。发作期的撅嘴、发声和尤其是笑声是癫痫发作或扩散到该区域的强烈指标。尽管传统上认为头皮脑电图提供的信息很少，但本文提供的数据表明，大多数患者在额叶或额颞区域都有异常。至少在癫痫发作期间，额颞区异常提供了有关侧化的有价值的信息。从前扣带区域发作的癫痫的病因似乎最常见的是局限性皮质发育不良（FCD），其次是肿瘤和血管病变，特别是海绵状血管瘤，尽管不能排除出版偏见。核医学影像学的发现很少报告，但正电子发射断层扫描和发作期单光子计算机断层扫描都可以确定发生器或网络，经常显示异常延伸到额叶区域。少数可用的脑磁图研究显示出混合结果，有时提供错误的病变部位。前扣带区癫痫很难识别，但本文总结的特点应该引起临床实践中的怀疑。版权所有©2023年由美国临床神经生理学会。