背景：结肠腺癌(COAD)是一种异质性肿瘤，衰老在癌症发生中至关重要。本研究旨在确定基于衰老的亚型并构建一种预后标记来预测COAD患者的预后并指导免疫治疗或化疗决策。 方法：根据来自Gene Expression Omnibus (GEO)数据库中13个样本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，我们评估了细胞衰老特征。从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中获取转录组数据、拷贝数变异(CNV)和单核苷酸变异(SNV)数据。GSE39582和GSE17537用于验证。使用无监督一致性聚类分析识别衰老亚型，并使用单变量Cox分析和最小绝对缩减选择算子（LASSO）开发预测标记。使用半数抑制浓度（IC50）值预测风险组对化疗的响应。我们进一步分析了风险基因表达与甲基化水平的关系。预测性能由诊断图评估。 结果：衰老相关通路在恶性细胞和bulkrna-seq中高度富集，并验证了细胞衰老。我们确定了三种衰老亚型，其中clust3中的患者预后最差，T分期较高，伴随着更高的肿瘤突变负荷和突变、激活的炎症反应、更高的免疫细胞浸润和更高的免疫逃逸倾向。使用11个基因（MFNG，GPRC5B，TNNT1，CCL22，NOXA1，PABPC1L，PCOLCE2，MID2，CPA3，HSPA1A和CALB1）建立了一种基于衰老的标记，并准确预测高风险患者的低预后。外部队列验证了其稳健性。低风险患者对小分子药物，包括厄洛替尼、舒尼替尼、MG-132、CGP-082996、AZ628、索拉非尼、VX-680和Z-LLNle-CHO更敏感。风险评分是独立的预后因素，诊断图确认了其可靠性。四个风险基因(CALB1、CPA3、NOXA1和TNNT1)与其甲基化水平呈显著正相关，而有六个基因(CCL22、GPRC5B、HSPA1A、MFNG、PABPC1L和PCOLCE2)与其甲基化水平呈负相关。 结论：本研究从衰老的角度提供了COAD的异质性的新认识，并为COAD的预后预测开发了标记。版权所有 © 2023 Feng, Fu and Nie。

背景：去粘附死亡（Anoikis）在癌变过程中起着编程性细胞死亡的作用，以清除与基质隔离的未被发现的细胞。进一步基于去粘附死亡的风险分层有望提供对胃腺癌（STAD）癌变过程更深入的理解。 方法：我们从TCGA数据集中获取了STAD患者的信息。从基因组学数据库中获取了与去粘附死亡相关的基因，并进行皮尔逊相关性分析，确定了与去粘附死亡相关的长链非编码RNA（ARLs）。我们使用Univariate Cox回归和最小绝对收缩选择算法（Lasso）分析等机器学习算法对ARLs进行分析，建立了OS分数和OS签名。进一步进行临床亚组分析、肿瘤突变负荷（TMB）检测、药物敏感性分析、免疫浸润和通路富集分析，全面探索临床意义。 结果：我们建立了一个基于五个ARLs的STAD预测模型，并验证了其预测价值。生存分析显示，高风险分组患者的总体生存期明显短于低风险分组患者。柱状图显示了令人满意的区分度和校准性。校准曲线证实了线图预测与实际观察之间的良好协议。TIDE分析和药物敏感性分析显示不同风险组之间存在显著差异。 结论：我们发现的基于去粘附死亡相关的长链非编码RNA的新型预测模型可以用于胃腺癌的预后预测和精准治疗。版权所有 © 2023 Li，张，胡，张，赵和冯。

结节性硬化症(TSC)表现为涉及肺部、肾脏、大脑和心脏的多系统低等级肿瘤。淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种逐渐恶化的肺部疾病，几乎只影响女性。TSC和LAM都由诱导mTORC1高度活化的TSC1和TSC2基因突变引起。此处，我们报道LAM肺的单细胞RNA测序发现了鞘脂生物合成通路的基因激活。相应地，鞘脂和酰胺代谢的关键酶酸性酰胺酶(ASAH1)和二氢酰胺脱氢酶(DeGS1)的表达在TSC2缺失细胞中显著增加。TSC2负调控肿瘤形成鞘脂的生物合成，用shRNA或抑制剂ARN14976 (17a) 抑制ASAH1显著降低TSC2缺失细胞的存活率。在体内，17a显著减少了TSC2缺失细胞来源的小鼠异种移植瘤的生长和TSC2缺失细胞的短期肺部殖株。联合雷帕霉素和17a治疗对Tsc2+/-小鼠的肾囊腺瘤生长产生协同作用，与增加的ASAH1表达和活性无关。综上，本研究发现TSC2缺失细胞和肿瘤中的拉帕霉素不敏感ASAH1上调，并提供了证据表明靶向异常鞘脂生物合成途径在mTORC1高度活化的肿瘤治疗中具有潜在疗效，包括TSC和LAM。

SLC16A1 在多种癌症类型的发展中扮演着重要的角色。泛癌症分析可能对探索 SLC16A1 基因表达、预后及肿瘤发生分子机制之间关系具有显著影响。本研究通过对 TCGA 和 GEO 数据集的分析，探讨了 SLC16A1 在泛癌症中的表达水平及生存预后，并进一步探讨了肿瘤和正常组织之间 SLC16A1 基因突变、甲基化和磷酸化的差异。此外，我们通过免疫浸润分析和富集分析，重点研究了这个基因的生物学功能以及预后和免疫浸润之间的关系，以评估 SLC16A1 在癌症中的诊断和预后意义。研究发现，SLC16A1 在14种肿瘤中高度表达，9种肿瘤的预后存在显著差异。S467 的磷酸化水平在卵巢癌、肾癌和子宫内膜癌中增加。在头颈鳞状细胞癌、肺鳞癌、肉瘤、精原细胞肿瘤和肾透明细胞癌中，CD8+ T 细胞浸润水平与 SLC16A1 表达呈负相关。BLCA、BRCA、KIRC、KIRP、PAAD、PCPG 和 THCA 中，癌相关成纤维细胞与 SLC16A1 表达呈正相关。富集分析表明，这个基因的肿瘤发生机制主要与“糖酵解和葡萄糖代谢合成”有关。SLC16A1 是一个有前途的泛癌症预后和免疫学生物标志物。Copyright © 2023 the Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc.

第一人类试验ENGAGE-1评估了人源化IgG1 OX40激动单克隆抗体GSK3174998在晚期实体瘤患者中单独使用（第一部分P1）或与pembrolizumab联合使用（第二部分P2）。使用连续评估方法进行剂量逐步上升，每3周静脉注射GSK3174998（0.003-10mg/kg）± pembrolizumab（200mg）。主要目标是安全性和耐受性；次要目标包括药代动力学、免疫原性、药效学和临床活性。共招募了138名患者（其中P1 45名，P2 96名，包括3名交叉）。治疗相关的不良事件发生率为51％（P1）和64％（P2），疲劳是最常见的不良事件（分别为11％和24％）。未观察到剂量毒性关系，最大耐受剂量未达到。剂量限制性毒性（P2）包括3级胸腔积液和1级心肌炎与3级肌钙蛋白增高。GSK3174998 ≥0.3mg/kg展示了药代动力学线性和> 80％的循环T细胞受体占位率；选择0.3mg/kg进行进一步评估。GSK3174998的临床活性有限（P1：疾病控制率（DCR） ≥24周为9％），并且不比与pembrolizumab单独使用（P2：总体响应率8％，DCR ≥24周为28％）更大。来自搭配活检的多重免疫荧光数据表明，肿瘤微环境中的天然杀伤细胞（NK）/天然杀伤T细胞（NKT）细胞的浸润增加和调节性T细胞（Tregs）的减少可能有助于临床治疗反应：CD16 + CD56- CD134 + NK / NKT细胞和CD3 + CD4 + FOXP3 + CD134 + Tregs在治疗中表现出最大的变化幅度，而CD3 + CD8 + granzyme B + PD-1 + CD134 + 细胞毒性T细胞变化最小。肿瘤基因表达谱揭示了在使用一些炎性细胞因子上调时出现了炎性反应、T细胞增殖和NK细胞功能上调的情况。然而，证明在外周血液和肿瘤组织中具有药理活性的标靶并不相关临床疗效。低反应率排除了鲜明的预测反应的强有力生物标记签名。GSK3174998 ± pembrolizumab经过测试的剂量范围内耐受良好，已显示出目标靶向。有限的临床活性不支持在晚期癌症中进一步开发GSK3174998 ± pembrolizumab.NCT02528357.©作者（或他们的雇主）2023年。根据CC BY-NC允许重用，不得商业重用。由BMJ发布。

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其进展由结直肠癌干细胞（CR-CSCs）驱动，这些细胞受内源性和微环境信号调节。白细胞介素（IL）-30已被证明对CSC的生存和肿瘤进展至关重要。它是否参与CRC肿瘤发生并影响临床行为尚不清楚。通过蛋白质印迹、免疫电镜、流式细胞术、细胞存活和球形形成测定，确定了干和非干CRC细胞中IL30的产生和功能。通过CRISPR/Cas9介导的IL30基因删除，RNA-Seq和将IL30转染或删除的CR-CSCs植入NSG小鼠，研究了IL30在CRC肿瘤发生中的作用。生物信息学和CRC标本的免疫病理学突出了临床意义。我们证明了CR-CSC和CRC细胞都表达膜锚定的IL30，该蛋白质通过WNT5A和RAB33A调节其自我更新，通过STAT3上调CXCR4主要上调其增殖和迁移，在IL30基因删除的情况下，这些途径以及WNT和RAS通路都被抑制。IL30基因的删除降低了蛋白酶，如MMP2和MMP13，趋化因子受体，主要是CCR7、CCR3和CXCR4，以及生长和炎症介质，包括ANGPT2、CXCL10、EPO、IGF1和EGF的表达。这些因素促进了IL30驱动的CR-CSC和CRC细胞扩张，这些扩张可以通过选择性阻断来消除。删除IL30基因的CR-CSC显示出较低的肿瘤生成能力，并且在80%的小鼠中形成生长缓慢、转移性较低的肿瘤，它们的存活时间比对照组长得多。对“结直肠腺癌TCGA自然2012”收藏进行了生物信息学和CIBERSORTx分析，对临床CRC标本中IL30表达进行了形态学评估，发现CRC和浸润性白细胞中缺乏IL30与总体生存时间延长相关。IL30是一种新的CRC驱动因素，因为它的失活，可以禁用致癌途径和多个内源性循环，从而抑制CR-CSC的肿瘤生成能力和转移能力。CRISPR/Cas9介导的靶向IL30的开发可能有助于改善CRC的现有治疗局面。©作者（或其雇主）2023年。在CC BY-NC下允许重复使用。无商业再利用。由BMJ出版。

巨噬细胞先天免疫反应在肿瘤发生中起着重要作用。然而，巨噬细胞STING信号通路在调节肿瘤微环境、抑制转移部位肿瘤生长的作用和机制还不太清楚。我们评估了结肠癌（CRC）肝转移患者的肝组织样本中的STING表达情况。通过将小鼠结肠癌细胞（MC38）经脾脏注入到全身或骨髓NOD样受体蛋白3（NLRP3）缺失小鼠和野生型（WT）小鼠的模型中，分离出包括巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞在内的肝非实质细胞进行流式细胞术分析。将MC38预处理的骨髓源性巨噬细胞与脾NK细胞共培养进行体外研究。在相邻和肿瘤组织和肝内巨噬细胞中检测到了明显的STING信号激活。全身或骨髓STING缺陷小鼠表现出CRC肝转移加重、生存期缩短、肝内浸润和NK细胞抗肿瘤功能受损的现象。在野生型动物中去除NK细胞会增加其转移负担，而在骨髓STING缺陷小鼠中则没有显著的作用。STING信号的激活促进了巨噬细胞分泌白细胞介素（IL）-18和IL-1β，通过促进巨噬细胞中4-1BBL和NK细胞中4-1BB的表达优化了NK细胞的抗肿瘤活性。此外，MC38处理激活了巨噬细胞NLRP3信号通路，而STING缺陷能够抑制其活化。骨髓源性NLRP3缺陷加重了肿瘤负担并抑制了NK细胞的激活。NLRP3通过其激动剂的活化，在骨髓SITNG-deficient小鼠中有效抑制了CRC肝转移。我们证明了STING信号通过共刺激信号4-1BBL/4-1BB促进巨噬细胞介导的NLRP3介导的IL-18和IL-1β产生，优化NK细胞的抗肿瘤功能。 ©作者(或其雇主)2023年。在CC BY-NC下允许重新使用。不允许商业再利用。由BMJ出版。

作为糖酵解的最终产物，乳酸不仅是一种能量底物、代谢产物和信号分子，在多种疾病中如癌症、炎症和败血症中发挥作用，而且也作为蛋白乳酸化的调节因子，这是一种被认为在生理和病理情况下对脑组织的能量代谢和信号传导至关重要的新型表观遗传修饰。在本综述中，乳酸代谢和疾病研究所得到的乳酸化证据已被总结，揭示了乳酸及其受体在调节脑功能中的功能，并总结了不同脑疾病中乳酸化表达的水平。最后，介绍和讨论了乳酸和乳酸化在脑部的功能和对脑疾病干预的潜在机制，为未来关于乳酸化在脑部作用的研究提供了最佳视角。 © 2023. 作者（作者），在Springer Science+Business Media，LLC的独家许可下，Springer Nature的一部分。

人类基因组计划完成了对人类基因组中30亿个碱基对的测序，引入了一种新的基因组学治疗发展的时代。虽然在其他领域中该方法已经非常成功，但在神经科学领域中这方面的发展还远远不够。“单基因变异与神经系统或精神健康状况的关系非常少”，这也是其中的一个原因。虽然药物基因组学的发展已经有了一定的成功，但应用基因信息的实践主要与药物代谢和不良反应有关。与遗传变异相关的药物代谢研究是一项重要的药物开发部分，但在癌症生物学之外，将基因组信息转化为新型疗法的实际应用还受到限制。在环境对DNA的影响方面，表观遗传学是与中枢神经系统疾病相关的一个有希望的新领域。环境因素可以诱导DNA的化学修饰（例如，胞嘧啶甲基化），这可能代表着更短或更长期的变化。鉴于环境因素对中枢神经系统疾病的重要性，表观遗传学可能会在未来确定重要的治疗目标。©2023. 作者（作者）独家授权给斯普林格自然瑞士股份公司。

基于预临床证据表明表观遗传学对免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性和耐药性有贡献，我们假设在对初始免疫检查点阻断治疗无效的转移性尿路上皮癌（UC）患者中，guadecitabine（低甲基化剂）和atezolizumab（抗-PD-L1）的联合治疗能够增强其临床疗效。我们设计了一项单臂Ⅱ期研究（NCT03179943），包括安全前期试验，以确定guadecitabine和atezolizumab联合治疗的建议Ⅱ期剂量。符合条件的患有复发/晚期尿路上皮癌，且之前使用PD-1或PD-L1靶向剂ICI治疗但疗效欠佳的患者参加该研究。预定的关联分析目的在于表征患者肿瘤的外周免疫动态、全局DNA甲基化、转录组和免疫浸润动态。安全前期试验招募了6名患者，Ⅱ期研究招募了15名患者，但由于无效而停止了试验。未观察到剂量限制性毒性。其中4名患者的病情得到控制（8-11个月）并存活（> 14个月），最佳反应为稳定病。关联分析表明，治疗后肿瘤中DNA去甲基化缺乏，但治疗后外周免疫激活和免疫浸润增加与无进展生存和稳定病相关。此外，患者血浆中的高IL-6和IL-8水平与短期生存相关。在该试验中，未观察到RECIST反应。虽然我们未能检测到guadecitabine预期的肿瘤内在效应，但低甲基化剂的添加却导致一些患者免疫激活，与长期生存相关。