可靠、可重复的方法来解读肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）上的程序性死亡配体-1（PD-L1）表达是病理学家为与检查点抑制剂治疗相关的决策提供帮助所需要的。我们的国际研究在标准化条件下比较了使用联合阳性评分（CPS）评估PD-L1表达的病理医生间的协议，在这些条件下，样本来自胃/胃食管结合/食管腺癌的患者。使用PD-L1 IHC 28-8和22C3（Agilent）pharmDx免疫组化检测方法，单一实验室对100例预处理的腺癌活检标本进行了染色。12名病理学家在Agilent的CPS培训课程之前和之后，使用这些活检标本的整个扫描图像评估PD-L1 CPS。此外，病理学家以单一组织片段为基础，确定了100个活检样本中的35个样本的PD-L1阳性TC、IC和总体使细胞。评分协议使用ICC（组间相关系数）进行评估。对于100个活检标本的CPS的观察者间可变性高，病理医生之间的协议只有公平一致（0.45至0.55）和训练后（0.56至0.57），两种检测方法都是如此。对于这35个单一活检样本，也观察到了可变性/公平一致性，包括总活的TC数量（ICC 0.09）、PD-L1阳性IC数量（ICC 0.19）、PD-L1阳性TC数量（ICC 0.54）和计算的CPS（ICC 0.14），而计算的TC评分（阳性TC/总TC）呈现优良一致性（ICC 0.82）。最差的病理医生间协议的样本的回顾性组织学检查显示出（1）阳性染色间质细胞的不明确鉴定，（2）染色的淡或变化强度，（3）难以区分膜性和胞浆性肿瘤染色，以及（4）烧结和压碎伪影等可能混淆因素。这些结果强调了需要客观技术标准化PD-L1表达的解读方法，使用CPS方法对胃/胃食管结合癌活检进行评估，以准确识别最有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者。版权所有©2023 Elsevier Inc.发表。

人类乳头瘤病毒(HPV)会导致泌尿生殖系统和口咽部癌症。HPV疫苗可以有效地预防这些疾病并且非常安全，但是在美国，疫苗接种系列完成率仍然很低。我们的质量改进(QI)项目旨在提高13岁患者人群在俄亥俄州哥伦布市一个专门为少数民族和医疗保险儿童服务的广泛学术儿科初级保健网络中的HPV疫苗接种系列完成率，从2017年到2020年将其提高到70%。结果措施是以13岁的孩子生日为截止日期，完成了两剂疫苗系列的全国儿童医院初级保健网络患者的百分比。我们采用了四种质量改进措施。电子病历警报通知提供者HPV疫苗的接种时间。我们使用统计过程控制研究网络和个别诊所的每月数据，将数据显示在控制图上。我们遵循了二个过程措施，即机会率和HPV疫苗接种次数。我们将13岁青少年人群中HPV疫苗接种系列完成率从27%显著提高到65%，其中3个诊所至少有一个季度达到了70%的目标。拉丁裔儿童的完成率最高，达到了80%，而白人儿童的完成率最低，只有64%。我们的QI项目采用了4种措施来提高为少数民族和低收入青少年提供服务的13岁患者人群中的HPV疫苗接种系列完成率。需要进行进一步的QI研究以提高青少年的HPV疫苗接种完成率。Copyright © 2023 Society for Adolescent Health and Medicine. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种严重的骨髓增生性肿瘤，其特征是低分化的巨核母细胞和逐渐加重的骨髓纤维化。尽管一种靶向Aurora激酶A（AURKA）的小分子抑制剂MLN8237已经被批准用于高危PMF患者的分化治疗临床试验，但其靶外效应导致了部分缓解和严重的并发症。在这里，我们报告了一种双重靶向治疗剂（rLDL-MLN），具有巨大的临床转化潜力，可用于PMF疾病的分化治疗。特别是，再生低密度脂蛋白（rLDL）纳米载体和负载的MLN8237分别通过LDL受体和细胞内AURKA主动靶向恶性造血干/祖细胞（HSPC）。与自由MLN8237相比，rLDL-MLN有效地抑制了PMF细胞系和异常HSPC的增殖，并显著诱导它们的分化，同时防止红细胞和巨核细胞从异常HSPC中形成。令人惊讶的是，即使剂量比自由MLN8237低1500倍（0.01mg/kg），rLDL-MLN仍然表现出更有效的治疗效果，使PMF小鼠几乎清除了爆发细胞。更重要的是，在有效剂量下，rLDL-MLN促进了造血恢复，没有任何毒副作用，在靶向PMF患者的分化治疗中具有巨大的潜力。版权所有©2023 Elsevier B.V. 发布。

早期诊断和治疗对于提高低收入和中等收入国家（LMIC）儿童癌症生存率至关重要。综合指数越来越被用于比较各个健康领域的国家表现。我们的研究旨在开发一个综合脆弱性指数，用于衡量在LMIC延误治疗对儿童癌症死亡风险的影响，并比较不同国家之间的脆弱性指数得分。 这个综合脆弱性指数是通过十个步骤建立的。之前的系统综述研究对于发现儿童癌症延误治疗的决定因素提供了指导。我们从多个大型数据集中收集了曝露变量（延误治疗的决定因素）和结果变量（儿童癌症相关的死亡），并使用回归模型分析数据以发现导致儿童癌症死亡的延误治疗的决定因素。显著指标按照社会生态模型聚合成不同的领域。我们使用地理空间工具来总结和比较不同国家之间的综合脆弱性指数得分。 我们发现，在LMIC中，预期寿命、母亲受教育程度、生育率、病理服务的可用性、骨髓移植能力、治疗服务（化疗、放疗或手术）、每10,000人口中的药剂师数量、国家收入水平和自费医疗支出与儿童癌症死亡有显著相关性。亚撒哈拉地区的脆弱性水平最高。 我们的综合脆弱性指数可以作为有价值的政策决策工具，帮助监测各国表现并指导减少LMIC儿童癌症延误治疗干预措施的实施。没有其他要补充的内容。有关摘要的中文、葡萄牙语、阿拉伯语、西班牙语和斯瓦希里语翻译请参见“补充材料”部分。 © 2023作者。由Elsevier Ltd.发表。本文是根据CC BY-NC-ND 4.0许可证发布的开放获取文章。Elsevier Ltd.保留所有权利。

溶质转运蛋白（SLCs）的扰动已被认为与代谢性疾病和癌症有关，突显了药物发现和治疗机会的潜力。但是，研究SLC12家族在葡萄膜黑色素瘤（UVM）中的作用的临床相关性和潜在分子机制的探索相对较少。本研究在多中心UVM数据集中进行了一种集成的多组学分析，并发现高表达SLC12A3和SLC12A9与不良预后相关。而且，在体内UVM中，SLC12A3和SLC12A9的表达很高。我们在体外实验中表征了这些蛋白在肿瘤发生中的作用，并探讨了它们与UVM预后的关联。最后，我们确定了HCP5-miR-140-5p轴作为SLC12A3和SLC12A9上游的潜在非编码RNA途径，这与免疫调节相关，可能代表一种新的临床预后及对检查点阻断免疫治疗的反应性的预测因子。这些发现可能有助于更好地理解SLC组和指导未来SLC靶向治疗和药物发现的合理开发，用于治疗UVM。版权所有©2022美国和加拿大病理学院。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

重复植入失败是健康女性不孕的主要原因之一。子宫内β-连接素（CTNNB1）在植入过程中发挥关键作用。然而，胚胎CTNNB1在植入过程中的作用尚不清楚。我们通过分析携带Ctnnb1缺陷（Ctnnb1Δ/Δ）胚胎的小鼠来探讨这个问题。Ctnnb1Δ/Δ胚胎是由携带Ctnnb1缺陷的卵子和精子交配产生的。我们发现，Ctnnb1Δ/Δ胚胎发育到囊胚阶段后，被吸收了，留下了空的蜕膜囊。此外，对植入至关重要的子宫因子白血病抑制因子在Ctnnb1Δ/Δ囊胚中无法检测到。此外，决定滋养层细胞命运的转录因子CDX2在Ctnnb1Δ/Δ囊胚中没有观察到。宫内注射子宫液（来自对照小鼠）和重组鼠白血病抑制因子蛋白质使子宫对Ctnnb1Δ/Δ囊胚产生了反应。这些结果表明，胚胎CTNNB1是分泌囊胚源性因子以打开植入窗口所必需的，而通过使用补充材料，可以诱导子宫对植入的反应。因此，我们的结果可能有助于发现类似的机制在人类中，从而更好地理解重复植入失败的病因。版权所有©2022年美国和加拿大病理学院。由Elsevier公司出版。保留所有权利。

Collectin亚家族成员10（COLEC10）是一种C型凝集素，主要在肝脏中表达，与肝细胞癌（HCC）的发生有关，但其在HCC进展中的分子机制尚不清楚。在这项研究中，通过各种HCC队列验证了肿瘤组织中COLEC10表达的降低，并与病人预后不良有关。COLEC10过度表达抑制了体内外HCC细胞的生长和迁移能力。我们发现COLEC10是GRP78的一个新型相互作用分子，GRP78是内质网（ER）的展开蛋白质反应（UPR）的主要调节因子。 COLEC10过度表达在HCC细胞中加剧了ER应激现象，表现为p-PERK，p-IRE1α，ATF4，CHOP和XBP-1s的表达水平升高。 COLEC10过度表达的细胞中的ER也显示出扩张和碎片化的模式。从机理上讲，COLEC10过度表达通过C端CRD在ER中的直接结合增加GRP78的占位，释放和激活ER应激转导子PERK和IRE1α，触发UPR活性。 COLEC10过度表达HCC细胞在使用索拉非尼的情况下产生相对较高的ROS水平，并转变为凋亡细胞死亡。我们的研究首次提出COLEC10通过调控GRP78介导的ER应激信号抑制HCC进展，并可能成为一个有前途的治疗和预后生物标志物。版权所有©2023 Elsevier Inc.

编程死亡配体1 (PD-L1) 抗体22C3是经批准的伴侣诊断免疫组化 (IHC) 检测，用于多种癌症的 Pemdrolizumab 和 Cemiplimab 治疗。22C3 和 28-8 抗体针对 PD-L1 的细胞外域 (ECD)，而 ECD 已知包含 N-糖基化位点。我们假设，当抗原的糖基化部分降解时，可能会影响其抗原性，并因此随着时间的推移而改变测定的评分。在这里，我们通过将细胞外域 (ECD) 抗原与细胞内域 (ICD) 抗原的抗体进行比较，测试样本的时间变化，并评估时间和去糖化对 PD-L1 信号的影响。我们选择了 2018 年的 10 个非小细胞肺癌 (NSCLC) 全组织切片进行测试。每个病例的新鲜切割序列切片均按照标签在 DAKO Link48 上用 22C3 进行染色。同时，使用先前描述过的实验室自主开发的 E1L3N (一种 ICD 抗体) 在 Leica BondRX 上进行了测试。病理学家读取了 22C3 和 E1L3N 的肿瘤分数 (TPS)，并将其与先前的临床诊断进行比较。为了确定使用定量方法的效果，我们同样评估了包含 90 个 NSCLC 病例的 TMA 考察组。最后，我们测试了标本的去糖化前后，以确定表位糖基化的可能影响是否存在。我们发现，与 3 年前的原始诊断样本相比，存档的 7/6 种阳性样本中的阳性染色显著减少。在一个较旧的存档 TMA 研究中，当使用 22C3 进行染色时，信号强度与 E1L3N 相比存在定量显著差异。这种信号的丧失未在新鲜的细胞系 TMA 中注意到，这与时间相关的染色降解有关。最后，当用 22C3 和 E1L3N 染色时，新鲜的 TMA 定量评估显示，去糖化过程会明显降低信号，而这种效应在使用 E1L3N 染色时没有被发现。我们认为这些数据表明，22C3 表位糖基化部分不稳定，并且在评估用于诊断或研究的存档组织时，应注意这个问题。Copyright © 2023. Published by Elsevier Inc.

肺腺癌是肺癌中最常见的类型。我们最近报道称，炎症驱动型肺腺癌（IDLA）来源于肺泡Ⅱ型细胞（AT-II细胞），这依赖于主要组织相容性复合物（MHC）II类来促进调节性T细胞扩张。MHCII相关不变链（CD74）与巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）结合，与促进肿瘤生长和侵袭相关。然而，MIF-CD74在肺腺癌进展中的作用及其潜在机制仍不清楚。我们旨在探究MIF-CD74在肺腺癌进展中的作用，并阐明肿瘤坏死因子（TNF）-α介导的炎症如何调节IDLA中CD74和MIF表达的机制。在人肺腺癌中，CD74在AT-II细胞来源的肿瘤细胞表面上调高，与淋巴结转移、肿瘤来源/淋巴结受累/转移分期和TNF-α表达呈正相关。MIF与CD74相互作用促进A549和H1299细胞的增殖和迁移。使用尿素诱导的IDLA小鼠模型，我们观察到CD74在肿瘤细胞和巨噬细胞中上调。MIF在IDLA中巨噬细胞中上调。阻断TNF-α依赖性炎症会降低IDLA中肿瘤细胞和巨噬细胞中CD74表达。从A549细胞或激活的小鼠AT-II细胞中获得的条件培养基通过分泌TNF-α在巨噬细胞中上调MIF。TNF-α依赖性肺炎通过上调CD74和MIF表达促进肺腺癌进展，并且AT-II细胞通过分泌TNF-α在巨噬细胞中上调MIF表达。该研究提供了有关CD74在IDLA进展中的功能的新见解。版权所有©2022年美国和加拿大病理学院。Elsevier Inc.发表。保留所有权利。

在头颈癌（HNC）中，阳性切缘强烈预示着治疗失败的可能。我们试图通过使用数字三维模型基于传统解剖标记来测量边缘取样位点的定位精度。我们导入了在我 们机构手术治疗过的9名HNC患者的术前CT扫描，并使用多平面放射学软件渲染每个肿瘤的数字三维模型，旨在代表切除标本。手术过程中记录的切缘标签从病理记录中收集。这些标签（N=64）呈现给参与的医生。要求参与者在参考相应的放射学平面下，使用3D模型标记每个手术边缘的解剖位置。对于每个单独的边缘，使用每个参与者的标记的3D坐标来计算一个平均定位点，称为几何重心。比较了与参与者和切缘类型相关的每个标记到重心的平均距离。在7名外科医生中，平均距离为12.6mm（[标准差] = 7.5）从重心测量标记的位置。深部边缘的平均距离比粘膜/皮肤边缘的大（19.6 [24.8] mm vs. 15.3 [14.9] mm，p = 0.034）。当要求医生在重新切除时重新定位边缘时，医生将在平均距离为20.6 [12.4] mm的范围内标记重心位置，范围为3.9-45.1mm。回顾性地定位传统标记的边缘是一个不精确的过程，并且存在团队内的变异性。未来定位精度的干预措施目标是完善采样文档和沟通。版权所有©2023年Elsevier Ltd。