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BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
2023 Apr 22
Zi-WeiHan,FeiMa,Chun...
Methylation-sensitive transcription-enhanced single-molecule biosensing of DNA methylation in cancer cells and tissues.
BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
作为一种主要的表观遗传修饰，DNA甲基化参与多种细胞功能，成为一种有前途的疾病诊断与监测生物标志物。在此，我们开发了一种甲基化敏感的转录增强单分子生物传感器，用于检测人类细胞和组织中的DNA甲基化。在这个生物传感器中，一个理性设计的转录机器被分成两个部分，包括启动转录的启动子序列（探针-P）和RNA合成的模板序列（探针-T）。 特定的DNA甲基化存在会通过探针-P和探针-T的序列特异性连接形成全长转录机器，从而启动大量ssRNA转录的合成。产生的ssRNA可以激活CRISPR / Cas12a催化荧光素和猝灭剂双标记信号探针的循环裂解，导致荧光素信号的恢复，可以通过单分子检测进行定量。利用分裂转录机器的高保真连接和转录和CRISPR / Cas12a裂解介导的双信号放大的高效性，这种单分子生物传感器实现了低检测限制为337 aM和高选择性。此外，它可以区分0.01％的甲基化水平，并甚至可以精确检测单个细胞和临床样品中的基因组DN甲基化，为表观遗传学研究和临床诊断提供了强有力的工具。 版权所有© 2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。
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BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
2023 Apr 22
XingxingXu,ZihanDing...
A near-infrared photoelectrochemical aptasensing system based on Bi2O2S nanoflowers and gold nanoparticles for high-performance determination of MCF-7 cells.
BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
循环肿瘤细胞（CTCs）通常被认为是肿瘤转移的主要原因，最终可能导致死亡。因此，开发高性能的CTCs测定方法对于提高癌症生存率非常重要。光电化学生物传感系统已经被广泛研究和应用于生物测定。在此，通过简单的一步水热法成功制备了Bi2O2S纳米花。在与直径约为45nm的金纳米颗粒集成后，AuNPs/Bi2O2S纳米复合材料涂覆在ITO电极表面上，构建了一个可被近红外光激发产生光电流响应的光电化学传感平台。随后，在AuNPs/Bi2O2S/ITO表面上固定了巯基功能化的aptamer（SH-Apt）。由于细胞膜中MUC1蛋白的过度表达，MCF-7细胞被特异性地困住在SH-Apt/AuNPs/Bi2O2S/ITO表面上。引入MCF-7细胞会导致光电流响应明显降低。光电流变化与MCF-7细胞浓度的对数呈良好的线性关系，范围为50到6×105 cell mL-1。检测限为17 cell/mL。PEC生物传感器对于检测MCF-7细胞具有良好的灵敏度、选择性和稳定性，甚至可以在临床血清样本中检测MCF-7细胞。 版权所有 © 2023 Elsevier B.V.
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2023 Mar 10
ShuangshuangXiong,Xi...
Structural optimization of tetrahydroisoquinoline-hydroxamate hybrids as potent dual ERα degraders and HDAC inhibitors.
BIOORGANIC CHEMISTRY
雌激素受体α（ERα）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是有效的抗癌药物开发治疗靶点。联合使用多种ERα拮抗剂或降解剂和HDAC抑制剂的组合疗法已在基于ERα和HDAC途径之间的相互作用的内分泌耐药ER + 乳腺癌中证明有效。本研究报道了一系列甲氧基苯基或吡啶基替代的四氢异喹啉-羟酰胺的优化，这些化合物是由我们小组先前报道的具有双重ERα降解剂/HDAC抑制剂作用的31化合物优化得到的。大多数合成的化合物显示出强大的ERα降解效能和抗增殖活性。其中，A04表现出最佳的抗增殖活性（MCF-7 IC50 = 1.96 µM）和HDAC6抑制活性（HDAC6 IC50 = 25.96 nM），略微比31（MCF-7 IC50 = 4.38 μM，HDAC6 IC50 = 63.03 nM）的主导化合物更有效。此外，A04化合物在子宫内膜细胞中发挥出ERα独立的HDAC6抑制作用，没有促激活活性。这些结果表明A04是一种新的、有前途的双重ERα降解剂/HDAC抑制剂，值得进一步发展。 版权所有©2023 Elsevier Inc.
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2023 Mar 11
LiquanZhu,ShiqiHu,Xi...
Ugi reaction-assisted assembly of covalent PROTACs against glutathione peroxidase 4.
BIOORGANIC CHEMISTRY
通过失活谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）诱导细胞铁死亡是一种流行的癌症治疗策略。然而，目前只开发出了少数GPX4抑制剂。PROteolytic Targeting Chimera（PROTAC）是一种有希望的方法，提供了克服传统治疗局限性的新机会。在此，利用Ugi反应首次组装出类PROTAC的活性探针PD-Q2，包含已知的GPX4抑制剂ML-162同源物与E3连接酶脑纹状体蛋白配体泊马利多米德。拉取和免疫印迹分析表明，GPX4是PD-Q2的共价靶标，但降解效率较低。因此，通过改变异功能PROTAC的连接物合成了一系列降解剂。在这些降解剂中，PD-4和PD-P2被发现能够通过泛素-蛋白酶体系统促进有效GPX4降解，引起脂质ROS积累。PD-4和PD-P2显示出强大的抑制集落形成和细胞生长的功效。此外，我们发现，随着泊马利多米德的加入，降解剂表现出高的荧光信号，大部分位于溶酶体内，这可能影响了抗细胞增殖的有效性。总体而言，我们提供了GPX4降解剂，进一步探索调节铁死亡的治疗潜力。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Mar 14
Jing-TingChiou,Chia-...
Cytarabine-induced destabilization of MCL1 mRNA and protein triggers apoptosis in leukemia cells.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
尽管阿糖胞苷（Ara-C）是急性髓系白血病（AML）的主要治疗方法，但其诱导细胞凋亡的细胞毒作用机制仍不清楚。因此，我们研究了Ara-C在人类AML U937细胞中诱导细胞死亡的通路。Ara-C诱导的MCL1下调与线粒体去极化和凋亡的诱导有关。Ara-C触发NOX4介导的ROS产生，进而激活p38 MAPK但使AKT失活。Ara-C诱导的DNA损伤调节p38 MAPK激活，但不影响U937细胞中AKT的失活。失活的AKT促进GSK3β依赖的CREB磷酸化，从而增加NOXA转录，进而触发MCL1蛋白的降解。活化的p38 MAPK引起HuR下调，导致加速MCL1 mRNA的降解。类似的通路也解释了Ara-C诱导的THP-1细胞死亡。综上所述，我们的数据证实了Ara-C在AML细胞系U937和THP-1中诱导细胞凋亡是通过不稳定MCL1 mRNA和蛋白进行介导的。此外，Ara-C与BCL2抑制剂ABT-199协同作用，通过抑制MCL1表达，在ABT-199耐药和亲本U937细胞中诱导细胞死亡。版权所有 © 2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。
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AUTOIMMUNITY REVIEWS
2023 Mar 14
SylvianeMuller
The abscopal effect: Implications for drug discovery in autoimmunity.
AUTOIMMUNITY REVIEWS
新型靶向疗法和提高药物稳定性和传递的工具的出现显著改善了自身免疫性疾病（ADs）的治疗效果。最近开发的策略消耗特定的有害T和B细胞子集，中断受体-配体相互作用并/或抑制与组织损伤有关的炎症介质的分泌或活性。尽管通常有效，但这些干预措施有局限性，已有记录的药物耐药和不良副作用。它们也难以应用于非器官特异性ADs，这些情况下触发和效应抗原不知名，自身免疫活动广泛分布于全身。在ADs的情境下，通过遥远的细胞调节剂的可能性，通过脱离效应局部达到治疗效果，如在癌症放射治疗和免疫治疗中所描述的一样，可能特别有效。未来研究需要探索具有脱离效应的潜在药物的小分子和肽基治疗，以恢复受影响患者的生活质量并引出强效的免疫耐受和临床平静。 版权所有，2023年出版Elsevier B.V.
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Mar 09
SiweiWang,YuxinLi,Yi...
Enhancing effects of 60Co irradiation on the extraction and activities of phenolic components in edible Citri Sarcodactylis Fructus.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
在本研究中，评估了60Co-γ射线辐照处理对柑萘果(Citri Sarcodactylis Fructus, CSF)中活性化学物质含量及其功能的影响。扫描电子显微镜、傅里叶变换红外光谱和γ射线衍射显示出 CSF 粉末的物理结构变化。根据研究结果，在辐照剂量升高时，CSF 乙醇提取物中总类黄酮含量增加了 9.5%-21.62%，7-羟基香豆素、橙皮苷、5,7-二甲氧基香豆素和5-甲氧基光致荧光素含量分别增加了5.31%-51.8%、10.07%-99.81%、6.6%-62.29%和3.03%-300%，抗菌、抗炎、抗氧化和抗癌性能都显著提高。这些结果表明主要成分和活性变化与辐照剂量成正比。目前，本研究的发现可作为辐照技术在辅助提取和增强功能性食品效果中应用的参考。版权所有©2023 Elsevier Ltd.
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Mar 14
YamilaHerrero,Candel...
Resveratrol alleviates doxorubicin-induced damage in mice ovary.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
虽然卵母细胞和胚胎冷冻可以帮助某些因癌症治疗导致不孕不育的患者实现妊娠，但是开发有效的治疗策略来保护卵巢在化疗期间的功能将是一项重大的优势。本研究旨在分析白藜芦醇治疗（Res）是否可以使用小鼠早期卵巢衰竭模型保护卵巢功能，以防止多柔比星（Doxo）诱导的卵巢毒性。Res（7和15 mg / kg）增加了初级和环形卵泡的百分比，同时降低了闭鞘卵泡的百分比，与Doxo独自使用相比。与Doxo组相比，Res保留了原始卵泡的数量，但与对照组相比并没有改变。Res治疗使AMH阳性卵泡的数量增加，与Doxo单独使用相比。与Doxo独自使用相比，Res在卵泡细胞中增加了增殖指数，并减少了Doxo独立的卵泡DNA损伤和凋亡。此外，Doxo的使用会导致卵巢内严重的内皮损伤并影响微血管稳定性。但是，Res能够在Doxo处理组中增加外周细胞和平滑肌细胞的招募。我们还发现，Res比Doxo单独使用增加了VEGF的表达。通过H＆E染色，Doxo处理的小鼠显示出内膜变化，影响上皮和基质组分。尽管如此，Res仍然恢复了子宫组织的结构。此外，我们还证明，Res的使用能够通过增加Doxo诱导的POF模型中的SOD表达来维护抗氧化防御。总之，Res在Doxo治疗前和治疗期间可能作为一种非侵入性和低成本的协议，用于保护女性癌症幸存者的卵巢功能。版权所有©2023 Elsevier B.V. 发布。
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Jun 15
VijayKumarBhardwaj,R...
A comparative study on inclusion complex formation between formononetin and β-cyclodextrin derivatives through multiscale classical and umbrella sampling simulations.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
天然存在的异黄酮类化合物丰韵苷具有广泛的治疗应用，包括抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗糖尿病和神经保护活性。然而，丰韵苷低水溶性限制了其在化妆品、保健品和制药行业的前景应用。环糊精（CDs），尤其是β-CD及其衍生物已成为提高难溶化合物水溶性形成包合物的有前途的剂型。我们采用多尺度（1000 ns）显式溶剂法和伞形采样分子动力学（MD）模拟研究丰韵苷和五种最常用的β-CD衍生物之间包合物形成的相互作用和热力学参数。经典MD模拟揭示了三种可能的丰韵苷在羟丙基-β-CD（HP-β-CD）、甲基化-β-CD（ME-β-CD）和磺丁烯基-β-CD（SBE-β-CD）中心腔内的结合构象。丰韵苷苯并吡喃环在β-CD衍生物中心腔内的结合构象比苯基占据疏水腔的构象更频繁。这些相互作用得到了各种非键接触，包括氢键、pi-孤对、pi-σ 和pi-烷基相互作用的支持。丰韵苷与所有所选的β-CD衍生物都显示出有利的最终状态MD驱动热力学结合自由能，除了琥珀酰-β-CD（S-β-CD）。此外，我们使用伞形采样模拟研究了宿主-客体包合物的相互作用和热力学参数。SBE-β-CD /丰韵苷包合物显示出最低的结合能，意味着在所有所选的宿主-客体包合物中具有最高的亲和力。我们的研究可用作分析和比较不同β-CD衍生物增强难溶分子水溶性能力的标准。版权所有© 2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。
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Alzheimers & Dementia
2023 Mar 14
HazemMaherGawish,Kha...
Causes of death in nonmalignant meningioma.
Alzheimers & Dementia
非恶性脑膜瘤（NM）是美国最常见的脑肿瘤，占非恶性脑肿瘤的54％。本研究旨在调查NM患者死因及其可能与人口统计因素相关的影响因素。我们使用监测、流行病学和结果（SEER）数据库，分析了2004年至2018年间诊断的116,430名NM患者。共观察到31,640例死亡。非肿瘤疾病占所有死亡的63.9％。在这些非肿瘤死亡中，我们发现最常见的死因是心脏疾病（占死亡的18.7％）、脑血管疾病（占死亡的7.4％）和阿尔茨海默病（占死亡的4.5％）。另一方面，癌症占死亡的27.4％，而原位和良性肿瘤占死亡的仅有8.7％。这是首个针对NM患者死因的美国人群研究。我们发现非肿瘤疾病占绝大多数死亡原因。心脏疾病、脑血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病引起的死亡风险显著升高。这些数据可以帮助改善NM患者的生存结果，特别是在考虑人口风险因素的情况下。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。
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