肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

CharlieMarvalim,Arpi...

Role of p53 in breast cancer progression: An insight into p53 targeted therapy.

p53转录因子是一个重要的细胞过程调节器，当遭受基因毒性压力时，p53会被激活以促进DNA修复、细胞周期停滞和细胞凋亡。在乳腺癌中，p53的肿瘤抑制活性常常被其负调控因子MDM2的过表达或突变所失活，这在所有乳腺癌病例中占30-35%左右。值得注意的是，在乳腺癌中，p53突变的频率高度依赖亚型，大多数激素受体阳性或基底样亚型保留了野生型p53状态，而激素受体阴性患者主要携带p53突变，并具有增益功能致癌活动，这会导致较差的预后。因此，针对不同亚型乳腺癌中的野生型和突变型p53的双重策略可能具有临床意义。最近几年，针对p53的治疗方案得到了快速进展，包括独特的小分子化学抑制剂、定位肽、PROTACs以及使用载体和工程抗体的几种基因治疗方法。本文重点介绍正在临床前和临床开发中的治疗策略，以克服野生型和突变型p53在乳腺肿瘤中的失活，并讨论它们在临床前和临床环境中的有效性和局限性。©作者

EdwardO'Neill,Michae...

Imaging DNA damage response by γH2AX in vivo predicts treatment response to Lutetium-177 radioligand therapy and suggests senescence as a therapeutically desirable outcome.

基本原因：目前尚未为基于Lutetium-177的放射性核素疗法，例如177Lu-DOTATATE和177Lu-PSMA建立有效的吸收剂量反应关系。神经内分泌和前列腺癌本身的生物学异质性可能使得建立基于队列的剂量-反应关系的前景困难。相反，监测每个肿瘤的剂量-反应，采取个体化方法可能为监测治疗疗效提供必要的度量标准。方法：我们开发了一种双同位素SPECT影像策略，来监测在携带大鼠胰腺癌异种移植小鼠中，177Lu-DOTATATE和111In-anti-γH2AX-TAT之间的关系随时间的变化，后者是一种改良的放射性标记抗体，可用于成像DNA双链断裂。在体内和外体的肿瘤切片中，进一步研究了暴露于177Lu-DOTATATE后的γH2AX斑点、凋亡和细胞衰老的动态变化。结果：111In-anti-γH2AX-TAT到177Lu信号在第5天和第7天之间斜率的变化预测生存的准确性极高（r = 0.955，P <0.0001）。这个关键的时间窗口在体外进一步研究：在第6天，成簇生存与γH2AX 斑点的数目相关(r = -0.995, P < 0.0005)。虽然存在持续低水平的凋亡证据，但在体内延迟诱导的细胞衰老似乎更好地解释了177Lu对γH2AX的反应。外体分析进一步研究了细胞衰老的诱导，并与肿瘤区域内177Lu的持续滞留相对应。结论：双同位素SPECT影像可以提供个性化的肿瘤剂量-反应，可用于预测Lutetium-177的治疗效果。这种生物剂量计度量标准似乎依赖于细胞衰老的程度，暗示着细胞衰老在Lutetium-177的治疗效果中起着重要的作用。©作者。

XilangChen,JieChen,W...

FGF19-mediated ELF4 overexpression promotes colorectal cancer metastasis through transactivating FGFR4 and SRC.

背景：转移是结直肠癌（CRC）患者高致死率的原因。不幸的是，CRC转移的分子机制仍然是一个谜。在这里，我们调查了E74-like factor 4（ELF4），一个ETS家族成员，在促进CRC进展方面的功能。方法：通过定量实时PCR、免疫组织化学和免疫印迹确定ELF4在人类CRC样本和CRC细胞系中的表达。通过体外转移实验和体内转移模型评估CRC细胞的迁移和侵袭表型。利用RNA测序探索ELF4的下游靶基因。利用荧光素酶报告试验和染色质免疫共沉淀试验确定与ELF4相关的转录调控。结果：我们发现，ELF4升高与远处转移、进展的AJCC阶段和CRC患者极差的预后呈正相关。ELF4表达还是差预后的独立预测因子。ELF4的过表达通过转录其下游靶基因——成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）和SRC非受体酪氨酸激酶——促进CRC转移。成纤维细胞生长因子19（FGF19）通过ERK1 / 2 / SP1轴上调ELF4表达。在临床上，ELF4表达与FGF19，FGFR4和SRC呈正相关，并且共表达FGF19 / ELF4，ELF4 / FGFR4或ELF4 / SRC的CRC患者显示最差的临床结果。此外，FGFR4抑制剂BLU-554和SRC抑制剂KX2-391的联合显著抑制了ELF4介导的CRC转移。结论：我们证明了ELF4在CRC转移过程中的必要性，而针对ELF4相关正反馈回路可能代表一种新型治疗策略。©作者（s）。

KexinLi,XunSun,Kazum...

Proteomes from AMPK-inhibited peripheral blood mononuclear cells suppress the progression of breast cancer and bone metastasis.

背景：在发育过程中，胚胎采用不同的策略来清除不需要的细胞。通过类似于胚胎细胞的一些程序，我们从外周血单个核细胞(PBMCs)中，产生了抗肿瘤的条件培养基 (CM)，该CM是由抑制AMPK的淋巴细胞和单核细胞生成的。方法：应用药理剂Dorsomorphin来抑制AMPK信号，评估其条件培养基(CM)在体外细胞培养、乳腺癌组织和乳腺肿瘤和肿瘤引起的骨质疏松症的小鼠模型中的治疗效果。利用基于质谱的蛋白质组学、Western blotting、免疫沉淀、基因过表达和RNA干扰评估其调节机制。结果：虽然AMPK信号通路主要具有抗肿瘤作用，但我们用其抑制方法制造了诱导性的抑肿瘤细胞和它们的抗肿瘤CM。在乳腺癌小鼠模型中，抑制AMPK的淋巴细胞衍生的CM使乳腺肿瘤的减少量比化疗剂Taxol更强效，在肿瘤携带的胫骨中也防止了骨质流失。此外，从同一患者分离出的外周血CM降低了同一患者的人体乳腺癌的外体组织的体外增殖。值得注意的是，CM中富含的蛋白质包括在许多类型的肿瘤中被认为具有致癌作用的Moesin (MSN)、烯醇酶1(ENO1)和多A结合蛋白1(PABPC1)。MSN和ENO1的肿瘤抑制作用至少在一定程度上是由已知促进转移的Metadherin (Mtdh)介导的。结论：我们证明PBMCs可用于生成抗肿瘤蛋白质组，把外泌的抗肿瘤蛋白质如MSN、ENO1和PABPC1，从致癌因子转化而来。结果支持开发自体血源疗法的可能性，通过抑制AMPK信号在工程PBMC衍生的CM中富集抗肿瘤蛋白质。©作者。

AoHu,YiyaoPu,NaXu,Zh...

Controlled intracellular aggregation of magnetic particles improves permeation and retention for magnetic hyperthermia promotion and immune activation.

基础理论：磁性纳米颗粒(MNPs)是临床中使用最广泛的无机纳米颗粒，具有治疗和成像功能，但其磁热转化效率低、泄漏快、分布不均会降低其在肿瘤成像和治疗方面的敏感性和治疗效果。方法：我们合理设计了一个系统，包含pH可控的电荷可逆的MNPs(M20@DPA/HA)和不同尺寸的负电荷MMPs(M5和M20)，可以引起细胞内聚集。 MNPs表面的肼基和透明质酸（HA）的醛基形成了具有pH可控性的动态腐蚀酸酐键。在酸性pH下，研究了由M20@DPA/HA和M5 (M5&20)或M20@DPA/HA和M20 (M20&20)组成的复合物的细胞内聚集。此外，通过一系列细胞和动物模型实验，探究了肿瘤细胞的磁致热治疗(MHT)效率、肿瘤相关巨噬细胞极化、巨细胞形成和肿瘤微环境免疫激活等方面。结果：通过物理化学表征，聚集系统(M20&20)与单个MNPs相比，磁热转化效率显著提高20倍，同时在肿瘤组织内具有增强的渗透和保留能力。此外，它可促进免疫激活，包括肿瘤相关巨噬细胞极化，以及形成巨细胞以招募T细胞。因此，M20&20聚集系统在4T1小鼠乳腺肿瘤模型中实现高度抑制，经磁致热治疗后，几乎没有肿瘤生长和转移。结论：我们开发了一个受控的细胞内聚集系统，其在酸性肿瘤微环境下显示出聚集行为。该系统显著增强了对肿瘤细胞的磁致热治疗效果，并诱导肿瘤相关巨噬细胞(MAC)的M1极化和多核巨细胞(MGC)的形成，以实现免疫激活。这种受控的聚集系统实现了肿瘤几乎没有生长和转移的高度抑制作用，显示出改善MNPs基于恶化性癌症的磁致热治疗的有前途的策略。 ©作者（s）.

YifanYang,ZhijieLiu,...

Histological diagnosis of unprocessed breast core-needle biopsy via stimulated Raman scattering microscopy and multi-instance learning.

核心针生物检测（CNB）对乳腺癌初步诊断起着至关重要的作用。然而，复杂的组织处理和全球病理学家短缺阻碍了传统的组织病理学在新鲜活检中进行及时诊断。在这项工作中，我们通过将无标记激发拉曼散射（SRS）显微镜与弱监督学习集成，开发了一个完整的数字平台，用于对无标记乳腺CNB进行快速和自动化的癌症诊断。方法：我们首先将SRS成像结果与邻近的冰冻组织切片上的标准苏木精和伊红染色（H＆E染色）进行比较。然后，通过SRS成像来显示诊断组织建筑。接下来，使用弱监督学习，即多实例学习（MIL）模型来评估区分良性和恶性病例的能力，并与监督学习模型的性能进行比较。最后，使用梯度加权类激活映射（Grad-CAM）和语义分割来以高效的方式解决良性/恶性区域的空间分辨率。结果：我们验证了SRS在冰冻薄切片和新鲜未经处理的活检中揭示乳腺癌的基本组织学特征的能力，并生成了与H＆E染色相关的组织结构。此外，我们证明了弱监督MIL模型可以实现比监督学习更好的分类性能，在61个活检标本中达到95％的诊断准确度。此外，Grad-CAM允许训练有素的MIL模型可视化CNB内部的组织学异质性。结论：我们的结果表明，MIL辅助SRS显微镜技术可在组织学异质性的乳腺CNB上提供快速准确诊断，并有可能帮助进一步的患者管理。 ©作者

Blood Cancer Journal

MartheMinderman,Hild...

MALT1-dependent cleavage of CYLD promotes NF-κB signaling and growth of aggressive B-cell receptor-dependent lymphomas.

Blood Cancer Journal

副卡斯帕酶黏膜相关淋巴组织1（MALT1）是一种蛋白酶和支架蛋白，对传播B细胞受体（BCR）信号至NF-κB至关重要。去泛素化酶圆锥瘤素（CYLD）是最近发现的MALT1靶点，可负向调节NF-κB的激活。在这里，我们表明CYLD表达低与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和幔细胞淋巴瘤（MCL）患者的不良预后有关，而慢性BCR信号传播MALT1介导的裂解及因此导致的CYLD失活和快速的蛋白酶降解。WT CYLD的异位过表达或CYLD的MALT1裂解抗性突变体减少了IκBα的磷酸化，抑制了规范的NF-κB靶基因转录并削弱了BCR依赖性淋巴瘤细胞株的生长。此外，CYLD表达沉默使BCR依赖性淋巴瘤细胞株对BCR途径抑制剂（例如BTK抑制剂伊布替尼）的NF-κB信号和细胞增殖抑制变得不那么敏感，表明这些效应部分地是由CYLD介导的。总之，我们的发现确定了MALT1介导的CYLD裂解在BCR信号传播、NF-κB活化和细胞增殖中的重要作用，从而为MALT1和泛素化酶抑制剂作为DLBCL、MCL和潜在的其他B细胞恶性肿瘤的有前途的治疗药物提供了新的认识。©2023年，作者。

Blood Cancer Journal

JonathanCarmichael,F...

Delayed diagnosis resulting in increased disease burden in multiple myeloma: the legacy of the COVID-19 pandemic.

Blood Cancer Journal

COVID-19大流行对全球医疗保健产生了影响，包括癌症患者SARS-CoV-2感染的高死亡率；患有多发性骨髓瘤（MM）的个体尤其容易出现不良结局。然而，即使对于避免严重感染的MM患者，疫情的影响也是相当大的。必要的社会地理行为适应措施的后果，包括长时间的遮蔽和非疫情医疗服务的中断，尚未被完全理解。利用323个在英国接连诊断出的新诊断的MM患者的真实世界数据集，我们研究了COVID-19大流行对骨髓瘤诊断路径、诊断时疾病阶段和相关临床结果的影响。我们展示了越来越多的MM患者通过紧急服务接受治疗，并且骨质和超髓外疾病的发病率也增加了。在诱导治疗和符合条件的自体干细胞移植参与比例的选择方面也有所不同。虽然紧急患者的生存率统计上较低，但整个在疫情期间被诊断出的队列尚未展示出显著的生存差异，这使得这一群体的长期随访至关重要。这个数据集突出了COVID-19大流行对MM患者产生的广泛问题，而临床医生和政策制定者的完全影响尚需进一步阐明。©2023年。作者。

Cell Death & Disease

YuanjiaoziLi,Yasuhir...

Development of a novel regenerative therapy for malignant bone tumors using an autograft containing tumor inactivated by high hydrostatic pressurization (HHP).

Cell Death & Disease

恶性骨肿瘤的手术切除会导致周围正常组织的明显缺陷，为避免截肢需进行修复。我们的研究旨在采用一种新型疗法——高静水压力（HHP）疗法，去除骨骼肉瘤（OS）影响的骨组织，以获得自体骨移植物，用于骨缺损修复。关键点是通过HHP实现完全肿瘤死亡，同时保留未变性的本地胞外基质（ECM）和骨组织。我们之前发现，HHP在200兆帕（MPa）下持续10分钟可以完全去除正常皮肤和皮肤肿瘤中的异常细胞，包括恶性黑色素瘤和鳞状细胞癌，同时保持它们的生化性能和生物组成。本研究基于之前的研究，使用HHP在200 MPa下持续10分钟将OS彻底去除。我们培养出一个OS细胞系（LM8），在200 MPa下持续10分钟进行加压处理，并通过形态学观察、WST-8测定和活死检测试实确认为失活。随后，我们将经过HHP处理或未经处理的OS细胞注入小鼠胫骨的骨髓中，然后将经过HHP处理或未经处理的肿瘤组织植入胫骨前部表面。经过HHP处理后，OS细胞没有增殖，并通过活死检测进行评估。加压处理的细胞和肿瘤在植入后没有增长。经过处理的骨组织已准备好作为无肿瘤的自体骨移植组织，从而完全根除了OS。这种简单和短压处理已被证明可以处理肿瘤影响的骨骼，制作出可移植和无肿瘤的自体骨代替物。© 2023日本再生医学学会。Elsevier B.V.生产和托管。

Cell Death & Disease

TakaoMorinaga,Takash...

Mixed Response to Cancer Immunotherapy is Driven by Intratumor Heterogeneity and Differential Interlesion Immune Infiltration.

Cell Death & Disease

一些患者对免疫治疗的反应混合，其生物机制和临床影响至今尚无定论。我们从同一患者的淋巴结转移病灶中获得了两个肿瘤样本。通过对两种肿瘤进行全外显子组测序和单细胞测序分析肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的差异，我们发现两种肿瘤的克隆性和 TIL 特征，特别是疲劳 T 细胞克隆型，存在显著差异，虽然在肿瘤细胞和 T 细胞克隆之间存在密切关系，但在同时对同一新抗原产生重叠疲劳 T 细胞克隆的响应下出现了差异。为了模拟临床环境，我们建立了来自同一肿瘤细胞系的几个克隆的小鼠模型。同样，不同的肿瘤克隆含有不同的 TILs，在这个模型中，其中一个克隆对 PD-1 抑制剂有反应，而另一个则没有反应。我们进一步进行了队列研究（n = 503），使用 PD-1 抑制单药治疗，以调查混合反应的结果。我们队列中 PD-1 抑制剂混合反应的患者预后不佳。特别是，在经历抗 PD-1 靶向药物治疗后仅在淋巴结转移病灶中出现疾病进展的患者，原发灶和淋巴结转移灶之间的肿瘤和 T 细胞克隆存在显著差异。我们的结果强调了异种肿瘤的异质性即使在同一个患者中也会改变 TILs 的特征，导致免疫治疗的混合反应，并导致结果差异显著。有几位患者对免疫治疗产生混合反应，但生物学机制和临床意义仍不清楚。我们的临床和小鼠研究结果强调异种肿瘤的异质性即使在同一个患者中也会改变 TILs 的特征，导致对免疫治疗的混合反应，并导致结果差异显著。版权所有 © 2022 AACR。