我们和其他人最近表明，在体外，DNA损伤响应（DDR）所涉及的蛋白质对KRAS突变的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞生长至关重要。然而，使我们能够识别这些关键蛋白质的CRISPR-Cas9文库的DDR相关基因受到限制。为了进一步研究DDR在这种情况下的作用，我们进行了全面的、DDR-focused的CRISPR-Cas9 loss-of-function筛选。本次筛选确定了总裁含蛋白（VCP）是KRAS突变PDAC细胞系中的必需基因。我们观察到，基因和药物对VCP的抑制限制了细胞生长并诱导了细胞凋亡。针对VCP依赖性生长的基础，我们首先评估了VCP对DDR的贡献，发现VCP的缺失导致DNA双链断裂的积累。接下来，我们研究了它在蛋白质稳态中的作用，发现VCP的缺失导致多泛素化蛋白质的积累。我们还发现，VCP的缺失增加了自噬作用。因此，我们推断，同时抑制VCP和自噬可能是一种有效的组合。因此，我们发现，VCP抑制剂与自噬抑制剂氯喹具有协同作用。我们得出结论，同时靶向自噬可以增强KRAS突变PDAC中VCP抑制剂的疗效。

风险因素与前列腺癌有关，包括年龄、环境、种族和民族。Cyclic-adenosine-monophosphate-response-element-binding protein 3调节因子（CREBRF）基因的遗传变异在太平洋岛民中频繁观察到，并且该人群患前列腺癌的发病率较高。CREBRF已被证明在其他癌症中起着作用，然而它在前列腺稳态和肿瘤发生中的功能尚未被先前研究。我们通过公开数据库确定了CREBRF变异的发生率，并检验了CREBRF基因缺失对小鼠前列腺的影响，以确定CREBRF是否影响前列腺生理或病理。通过cBioPortal的多个公开数据集的电算分析，确定了前列腺癌患者中的CREBRF变异。制备雄性Crebrf敲除和野生型小鼠，并在四个月时检测前列腺缺陷。免疫组化染色肝紫质组织切片用于确定CREBRF缺失对前列腺增殖、凋亡、炎症和血管密度的影响。使用Luminex Multiplex Assay测量血清脂联素水平。CREBRF变异在多达4.05％的前列腺肿瘤中被发现，且发现的突变被归类为可能有害的。患有CREBRF基因变异的前列腺癌患者的中位生存期为41.23个月，而没有这些变化的患者则为131个月。在小鼠模型中，Crebrf敲除小鼠的前列腺具有减少的上皮细胞增殖和增加的TUNEL+细胞凋亡。血液循环的脂联素PAI-1和MCP-1也与年龄相匹配的对照组Crebrf敲除小鼠相比发生了改变。患有CREBRF基因变异的前列腺癌患者的整体生存期明显下降，这表明野生型的CREBRF可能在限制前列腺肿瘤发生和进展方面发挥作用。小鼠敲除模型证明了CREBRF可以调节前列腺增殖、凋亡和巨噬细胞密度。血清脂联素PAI-1和MCP-1的水平也发生了改变，并可能对Crebrf敲除小鼠的前列腺观察到的表型变化作出贡献。未来的研究应聚焦于易感性CREBRF突变的人群和机制研究，以完全阐明CREBRF在前列腺肿瘤发生中的潜在作用。AJCEU版权所有 © 2023。

设计、合成和评估了一系列基于吡啶的1,2,4-三唑连接的吲哚类共轭物，用于抗增殖活性测试对六种人类癌细胞系进行了检测。所有合成的共轭物（14a-q）均显示出对HT-29细胞系的有效性。特别是14a、14n和14q共轭物表现出有希望的细胞毒性，其IC50值分别为1μM、2.4μM和3.6μM，而标准的5-氟尿嘧啶（IC50 =5.31μM）则比较。这些化合物引起了细胞周期在G0/G1期的阻滞，干扰了线粒体膜电位，增强了总ROS产生。Western blot和免疫荧光实验说明这些化合物抑制与β-连环蛋白和PI3K通路有关的标记物的表达。分子动力学模拟显示，化合物14a在PI3K和坦克酪蛋白蛋白中具有主要的疏水作用和少量的氢键作用。 ©2023美国化学会。

混合寄生虫感染可能会影响宿主的免疫反应并重建彼此的病理机制。托克虫和旋毛虫共同感染对免疫反应的影响仍不清楚。本研究旨在探究慢性旋毛虫病对T. gondii病毒性RH株感染的大鼠免疫反应可能的影响。动物被分为四组：第一组：非感染阴性对照组；第二组：感染旋毛虫；第三组：感染弓形虫；第四组：在旋毛虫感染后35天感染托克虫（共同感染组）。通过对肝和脑组织进行组织病理学检查、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和β-catenin在脑组织中的免疫组织化学表达、CD4+和CD8+ T细胞百分比以及肿瘤坏死因子(TNF)-α在脾组织中的表达来评估旋毛虫和托克虫之间的相互作用。同时，测量感染托克虫后15天的脾脏白细胞介素（IL）-4和IL-10 mRNA表达水平。我们的研究发现，先感染旋毛虫会导致对托克虫的Th1反应减弱，包括iNOS、TNF-α和CD8+T细胞反应减弱，但改善了组织的病理变化。最终，共同感染的大鼠发展出平衡的免疫反应，结果是肝和脑组织中病理变化的改善。

骨骼肌是人类体内最丰富的组织之一，负责产生运动。肌肉受伤可导致严重残疾。骨骼肌具有重要的再生能力，这是由于肌母细胞与免疫细胞之间的相互作用所致。中性粒细胞作为肌肉损伤的诱导剂和初始炎症反应的促进剂非常重要，最终允许肌肉修复。中性粒细胞的主要功能包括吞噬、呼吸突触、颗粒溶解和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的产生。在肌肉损伤后，中性粒细胞的过度激活可能会导致初始损伤的扩大，并妨碍成功的肌肉修复。中性粒细胞作为诱导肌肉损伤的重要性不仅限于急性肌肉损伤，最近，中性粒细胞在特发性炎性肌病（IIM）等慢性肌肉病的免疫病理发病机制中变得更加重要。这个异质性的全身自身免疫性疾病群的特点是肌肉炎症的存在，并伴有不同程度的肌外表现。在IIM中，中性粒细胞被发现具有作为疾病活动标志物的作用，它们在外周血中的扩增与一些临床特征如间质性肺疾病（ILD）和癌症相关。另一方面，低密度粒细胞（LDG）是一种独特的中性粒细胞亚型，具有增强的NETs产生。这些细胞与NETs也与疾病活动和某些临床特征如ILD、血管病、骨化症、皮病和皮肤溃疡有关。在IIM的免疫病理发病机制中，NETs的作用得到了支持，这是由于在皮肌炎和抗合成酶综合征患者中观察到的NET产生增强和NET降解不足。最后，另一种LDG表型的研究引起了新的兴趣，该表型对应于骨髓源性抑制细胞，这些细胞也被发现在IIM患者中扩增，并与疾病活动相关。在本综述中，我们讨论了中性粒细胞既是肌肉修复的组织指挥者又是肌肉损伤的诱导物的作用，并重点讨论IIM的免疫病理发病机制。版权所有 ©2023年Torres-Ruiz，Alcalá-Carmona，Alejandre-Aguilar和Gómez-Martín。

胆管癌（CCA）是一种来自肝胆系统且致命性极高的癌症，其特征为侵袭性生长和早期淋巴转移。阐明其潜在机制并确定有效的治疗方法对于晚期CCA患者至关重要。在本研究中，我们发现KIF14在CCA样本中上调，尤其是在具有淋巴结转移和血管侵犯的患者中。高KIF14的CCA患者与手术后较差的总体生存率和无复发生存率相关。收益和失去功能研究表明，KIF14增强了CCA细胞的增殖、迁移、侵袭和淋巴转移能力，而其沉默则在体内外消除了其影响。机理研究表明，KIF14结合了G3BP1 / YBX1复合物并促进其相互作用，导致NF-κB启动子的活性增加和NF-κB通路的激活。此外，KIF14水平的增加增强了基于吉西他滨的化疗方案的药物抵抗力并诱导免疫抑制性微环境。此外，KIF14是HNF4A的直接靶点，并由HNF4A反向调节。综上所述，这些发现表明KIF14可能是一个潜在的癌基因，并且是预测CCA患者预后和化疗指导的良好指标。© 2023. 作者（们），在Springer Nature Limited的独家许可下。

XIST是一种长链非编码RNA，它在早期胚胎发育中启动X染色体失活（XCI），异常表达是乳腺癌（BC）的常见特征。然而，后XCI XIST在乳腺癌发生中的作用仍不清楚。在这里，我们将XIST鉴定为乳腺癌干细胞（CSCs）的关键调控因子，这些干细胞表现为醛脱氢酶阳性（ALDH+）上皮细胞（E）和CD24loCD44hi类间质样（M）表型。XIST在BC亚型谱系上有不同的表达，Doxycycline（DOX）诱导的XIST敲低（KD）显著抑制了球体/群落形成能力，肿瘤生长和肿瘤发生潜能。这种表型归因于在泌乳管和三阴乳腺癌中受损的E-CSC和E和M-CSC活性。基因表达分析揭示了XIST KD对细胞因子-细胞因子受体相互作用的影响最大，导致在ALDH- 整体BC细胞中明显抑制了促炎性细胞因子IL-6和IL-8的表达。外源性IL-6而不是IL-8，可以挽救在XIST KD时，泌乳管和TN BC中的ALDH + E-CSCs的减少的球体形成能力和比例。XIST在细胞核中作为microRNA let-7a-2-3p的海绵来促进ALDH- 整体BC细胞中的IL-6的生成，以共生方式影响表达上调的IL-6受体（IL6R）表达的ALDH + E-CSCs。这通过STAT3激活和CSC因子c-MYC，KLF4和SOX9的表达促进了CSC的自我更新。本研究通过解除let-7控制的共生IL-6促炎信号来支持XIST的新作用。©2023年作者。

我们旨在研究血小板在胰腺导管腺癌（PDAC）中的促肿瘤机制。收集了656名PDAC患者和3105名健康人的血清样本，并建立了Panx1基因敲除的肿瘤模型和移植血小板小鼠模型。我们发现血小板计数在III/IV期与I/II期患者之间没有显著差异，但CD41+/CD62P+血小板的数量在III/IV期患者中明显升高，表明CD41+/CD62P+血小板与不良预后有关。进一步分析表明高水平的CD41+/CD62P+血小板与微血管侵袭（P = 0.002）、高级别（第8版AJCC期）（P <0.001）以及高的CA19-9水平（P = 0.027）显著相关，并预测了可切除I/II PDAC的不良预后。此外，在PDAC患者中，CD41+/CD62P+血小板中的Panx1表达显著高于CD41+/CD62P-血小板。机械上，通过磷酸化p38 MAPK，Panx1能够增强CD41+/CD62P+血小板中的IL-1β分泌，从而促进PDAC细胞的侵袭和转移。最后，我们通过结合carbenoxolone（一种Panx1抑制剂）和PSGL-1（一种CD62P配体），合成了一种新的化合物名为PC63435。PC63435特异性结合CD41+/CD62P+血小板，然后阻断了Panx1/IL-1β通路并降低了CD41+/CD62P+血小板的比例，从而抑制了PDAC肿瘤的侵袭和转移。这些结果表明CD41+/CD62P+血小板中的Panx1/IL-1β轴增强了PDAC细胞恶性程度，该轴可能是PDAC治疗的有前途的靶点。 ©2023年。作者在Springer Nature Limited的独家许可下发表。

腹腔转移是先进卵巢癌的一个主要特征，但促进卵巢癌转移和进展的关键蛋白质尚未定义。因此需要进行一项公正的高通量深入研究来揭示其机制。配对的原发性卵巢肿瘤和转移瘤的转录组测序揭示MAP4K4是一种高度表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，属于Ste20激酶家族。在其他独立患者中进一步验证了转移中MAP4K4表达增加的情况。MAP4K4表达增加与较差的生存率、更高的CA125水平和更先进的FIGO阶段有关。 下调MAP4K4会抑制癌细胞的粘附、迁移和侵袭，并发现MAP4K4能稳定N-钙黏蛋白。更进一步的结果表明MAP4K4介导ADAM10在521位丝氨酸的磷酸化能够抑制ADAM10对N-钙黏蛋白的切割作用，从而导致N-钙黏蛋白稳定。通过药物抑制MAP4K4可以消除腹膜转移。总体来说，我们的研究揭示了MAP4K4是卵巢癌转移中的一个重要促进因素，而靶向MAP4K4可能是卵巢癌患者的潜在治疗方法。©2023.作者。

黑色素瘤是导致皮肤癌相关死亡的主要原因，目前的黑色素瘤疗法，包括靶向疗法和免疫疗法，仅有少数转移性黑色素瘤患者可以从中受益，这是由于内在或获得性抗药性的原因。LIM区域激酶2（LIMK2）是一个丝氨酸/苏氨酸激酶，它在肌动蛋白丝动态调控中发挥着重要作用。在这里，我们展示了LIMK2在黑色素瘤中的过表达，并且它的遗传或药物抑制会影响到细胞培养和小鼠体内的黑色素瘤肿瘤生长和转移。为了确定LIMK2促进黑色素瘤肿瘤生长和转移进展的机制，我们进行了磷酸蛋白质组学分析，并确定G3BP1是LIMK2关键靶点，当其被抑制时会呈现出与LIMK2抑制相同的效果。为了进一步确定G3BP1在LIMK2下游的作用，我们沉默了G3BP1的表达，进行了RNA-seq分析，并确定ESM1是G3BP1的下游靶点。G3BP1是ESM1 mRNA稳定性的必要因素，ESM1外源表达可以恢复由LIMK2或G3BP1抑制引起的黑色素瘤生长和转移属性的抑制。这些结果共同确认了LIMK2→G3BP1→ESM1通路是黑色素瘤肿瘤生长和转移的促进因素，并表明LIMK2是黑色素瘤治疗的可追踪靶点。©2023. 作者在Springer Nature Limited的独家许可下发表。