磷酸酯酶 (PDE) 是环核苷酸信号传导的关键调节因子，控制癌症的许多特征，并在非小细胞肺癌 (NSCLC) 的化疗耐药中发挥作用。我们评估了抗叶酸剂培美曲塞 (PMX) 单独或与 PDE5、8、9 或 10 生化抑制剂联合使用对鳞状和非鳞状 NCSLC 细胞的抗肿瘤活性。 PDE 基因的基因组改变 (PDEmut) 或 PDE 生化抑制 (PDEi) 可以使 NSCLC 在体外对 PMX 敏感（在评估的 50% NSCLC 中观察到）。 PDEi 与 PMX 的协同活性需要微剂量的抗叶酸药物。作为单一药物，所评估的 PDE 均不具有抗肿瘤活性。 PDE 生化抑制剂针对 cAMP 或 cGMP 信号传导（或两者），导致下游途径的显着交叉调节。 PDEi 的使用可能提出了一种克服 PDEwt NSCLC 肿瘤 PMX 耐药性的新策略，但也有重要的警告，包括使用亚治疗 PMX 剂量。

隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）是一种罕见的严重遗传性皮肤病，其特征是皮肤和粘膜脆弱，导致水疱形成。 RDEB 患者最严重的并发症是皮肤鳞状细胞癌 (SCC)，导致过早死亡。大量证据表明，宽松的肿瘤微环境 (TME) 是 RDEB 患者鳞状细胞癌发展的驱动因素。在一组 RDEB 患者中，我们描述了 RDEB-SCC 的免疫特征，并将其与临床、组织病理学和预后特征进行比较。根据 RDEB-SCC 的发生情况（首次发病或复发）以及根据侵袭性的临床、组织病理学参数进行分级，将 RDEB-SCC 细分为四组。对来自 20 名 RDEB 患者的 38 个 SCC 进行了分析。 5 名 RDEB 患者在诊断出第一个 SCC 后经历了不利的病程，早期复发或转移，而 15 名患者出现多个 SCC 而没有转移。高危原发性 RDEB-SCC 在肿瘤微环境中表现出较高的中性粒细胞与淋巴细胞比率，并且中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 的比例增加。此外，瓜氨酸组蛋白 H3（NET 的标志物）在患有高危原发性 SCC 的 RDEB 患者血清中增加，表明组蛋白 H3 的这种修饰形式可能作为 RDEB-SCC 不良预后的潜在血液标志物。

癌细胞耐药性的上升对现代肿瘤学提出了巨大的挑战，需要探索创新的治疗策略。这篇综述研究了克服癌细胞耐药机制的最新进展，重点关注新兴的治疗方式。讨论了耐药性的复杂分子见解，包括基因突变、外排泵、信号通路改变和微环境影响。此外，还强调了靶向治疗、联合治疗、免疫疗法和精准医学方法所提供的有前景的途径。具体来说，检查了传统细胞毒性药物与分子靶向抑制剂相结合以规避耐药途径的协同效应。此外，免疫治疗干预措施的不断发展，包括免疫检查点抑制剂和过继性细胞疗法，也在增强抗肿瘤免疫反应和克服免疫逃避机制方面进行了探索。此外，强调了生物标志物驱动策略在预测和监测治疗反应方面的重要性，从而优化了治疗结果。为了深入了解癌症治疗范式的未来方向，当前的综述通过对这些新兴治疗策略的综合分析，重点关注当前的耐药性挑战和改善患者的治疗结果。

微创手术在局部晚期胃癌（LAGC）治疗中提供了多种临床优势，尽管其应用标准尚不清楚。对于经常出现虚弱、合并症和其他致残疾病的老年患者来说，手术仍然是一个谨慎的选择。本研究旨在评估腹腔镜胃切除术对患有 LAGC 的老年患者的可能优势。这项回顾性研究分析了 2015 年至 2020 年间接受 LAGC 根治性切除术的单中心老年患者系列（≥75 岁）。对开腹手术与腹腔镜手术进行了比较分析，重点关注术后并发症、住院时间 (LOS) ，并能长期生存。共有 62 名患者通过开放或腹腔镜手术接受了胃切除术（各 31 例）。研究人群在人口统计学、手术风险和新辅助化疗方面没有显示出统计学上的显着差异。腹腔镜组报告总体并发症显着减少（45.2% vs. 71%，p = 0.039）和肺部并发症（0 vs. 9.7%，p = 0.038），并且 LOS 更短（8 天 vs. 12 天，p = 0.007） 。尽管腹腔镜胃切除术后长期总生存率显着提高（p = 0.048），但在无病生存率和疾病特异性生存率方面没有相关差异，但各组之间的淋巴结收获相同。腹腔镜胃切除术对老年 LAGC 患者有效，可提供显着的短期和长期术后益处。

化学耐药性是癌症治疗的主要障碍，常常导致疾病进展和不良结果。它是通过多种机制产生的，例如基因突变、药物外排泵、增强的 DNA 修复和肿瘤微环境的变化。这些过程使得癌细胞在化疗的情况下仍能存活，这凸显了需要新的策略来克服耐药性并提高治疗效果。克唑替尼是第一代多靶点激酶抑制剂，被 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性或 ROS1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、难治性炎症（ALK）阳性肌纤维母细胞瘤（IMT）以及复发/难治性 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)。克唑替尼以两种对映体形式存在：(R)-克唑替尼及其镜像，(S)-克唑替尼。据推测，R 异构体负责执行本文所述的各种过程。另一方面，S 异构体对 MTH1（一种对 DNA 修复机制很重要的酶）表现出强烈的抑制作用。研究表明，克唑替尼是一种有效的多激酶抑制剂，针对多种激酶，如 c-Met、native/T315I Bcr/Abl 和 JAK2。其作用机制涉及 ATP 结合的竞争性抑制和变构抑制，特别是 Bcr/Abl。克唑替尼与聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂 (PARP) 联合使用时显示出协同作用，特别是在治疗含有 BRCA 基因突变的卵巢癌中。此外，克唑替尼还针对许多 p53 突变癌症的一个关键弱点。与野生型对应物不同，p53 突变体可促进癌细胞存活。克唑替尼可引起 p53 突变体降解，使这些癌细胞对 DNA 损伤物质敏感并引发细胞凋亡。有趣的是，其他报告表明克唑替尼具有针对革兰氏阳性菌的抗菌活性。此外，它还具有对抗耐药菌株的活性。综上所述，克唑替尼通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括抑制激酶和恢复药物敏感性。克唑替尼在联合治疗中的潜力得到了强调，特别是在 p53 突变体患病率较高的癌症中，例如三阴性乳腺癌 (TNBC) 和高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)。

默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的侵袭性皮肤癌，具有很高的转移风险。抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法的发展改善了晚期 MCC 的预后，但约 50% 的此类患者未获得持久缓解。本研究通过单中心纵向数据库分析了 183 名晚期 MCC 患者的年龄和体重指数 (BMI) 对免疫治疗反应的影响。使用 Fine-Gray 或 Cox 回归模型评估治疗反应、无进展生存期 (PFS)、MCC 特异性生存期和总生存期 (OS)。年龄与治疗反应呈显着的非线性关系 (p = 0.04)，年龄远大于 70 岁或年龄小于 70 岁的患者出现反应的可能性较小。然而，年龄与 PFS (p = 0.21)、MCC 特异性生存 (p = 0.72) 或 OS (p = 0.36) 没有显着相关性。同样，BMI 与治疗反应 (p = 0.41)、PFS (p = 0.52)、MCC 特异性生存率 (p = 0.78) 或 OS (p = 0.71) 没有显着相关性。之前的研究表明肥胖和高龄可以改善其他癌症的预后，但与此不同的是，在 MCC 中并未观察到这些关联。这些研究结果表明，年龄和体重指数不应影响 MCC 患者接受免疫治疗的资格，强调了这种治疗中公正的患者选择的重要性。

乳腺癌是全世界最常发现的恶性肿瘤之一。超过 15% 的女性癌症死亡病例是由它造成的。乳腺癌是一种异质性疾病，代表不同的组织学类型、分子特征和临床特征。然而，所有乳腺癌都是按照异质细胞群的层次结构组织的，其中一小部分癌症干细胞（乳腺癌干细胞（BCSC））在癌症进展中发挥着推定的作用，并且它们是治疗失败的原因。在乳腺癌的不同分子亚型中，它们呈现出不同的特征，具有特定的标志物特征、预后和治疗。最近的工作重点是解决 Wnt、Notch、Hedgehog、PI3K/Akt/mTOR 和 HER2 信号通路。开发诊断和治疗策略可以更有效地消除肿瘤块和干细胞群。因此，了解针对“正常”乳腺癌细胞和乳腺癌干细胞亚群的适当治疗方法对于成功消除癌症至关重要。

DNA 损伤修复 (DDR) 基因中罕见的遗传变异在前列腺癌 (PrCa) 易感性中具有公认的作用。此外，这些基因在治疗上是可靶向的。虽然罕见变异为其他常见癌症的临床管理提供信息，但定义 PrCa 中与罕见疾病相关的变异一直具有挑战性。在这里，对来自两个独立的高风险澳大利亚和北美家族 PrCa 数据集的全基因组和外显子组测序数据进行了询问，以了解新的 DDR 风险变异。罕见的 DDR 基因变异（预计具有破坏性，存在于两个或多个家庭成员中）在 1963 名个体（700 名家族性和 459 名散发性 PrCa 病例、482 名未受影响的亲属和 322 名筛选对照）中被鉴定并随后进行了基因分型，并进行了关联分析进行相关性（MQLS）。在合并数据集中，罕见的 ERCC3 (rs145201970，p = 2.57 × 10-4) 和 BRIP1 (rs4988345，p = 0.025) 变异与 PrCa 风险显着相关。澳大利亚数据集中的 PARP2（rs200603922，p = 0.028）变体和北美数据集中的 MUTYH（rs36053993，p = 0.031）变体也与风险相关。临床病理学特征的评估没有提供变异携带者诊断时年龄较小或疾病级别较高的证据，在未来确定基于基因的靶向治疗的基因筛查资格标准时应考虑到这一点。这项研究为我们对 PrCa 相关 DDR 基因的理解增加了宝贵的知识，这将支持有效的临床筛查和治疗策略。

纤维化基质和血管生成肿瘤血管在调节肿瘤免疫中发挥重要作用。我们之前报道了一种合理设计的蛋白质 (ProAgio)，它在一个新位点靶向整合素 αvβ3。 ProAgio 诱导表达高水平整合素的细胞凋亡。肿瘤中激活的癌症相关成纤维细胞 (CAF) 和血管生成内皮细胞 (aEC) 均表达高水平的整合素 αvβ3。 ProAgio 同时且特异性地诱导肿瘤中 CAF 和 aEC 的细胞凋亡。我们在这里提供的证据表明，ProAgio 消耗 CAF 和消除渗漏的肿瘤血管生成血管会改变肿瘤免疫。 ProAgio 减少 CD4 Treg 和骨髓源性抑制细胞 (MDSC)，增加 CD8 T 细胞，并增加肿瘤中的 M1/M2 巨噬细胞比率。 ProAgio 消耗致密纤维化基质 (CAF) 会降低肿瘤周围基质区域的程序性死亡配体 1 (PDL-1) 水平，从而大大增加抗 PDL-1 抗体向靶癌细胞的递送。 ProAgio 对肿瘤免疫的影响为检查点抑制剂对肺癌治疗提供了强大的协同作用。

宫颈癌仍然是一个重大的公共卫生问题，特别是在筛查率较低的地区。本研究评估了自我采样和 7 型 HPV mRNA E6/E7 检测在改善墨西哥转诊人群宫颈癌筛查结果方面的有效性。一组 418 名年龄 25 至 65 岁的墨西哥女性参与了这项研究，她们因细胞学结果异常而转诊接受阴道镜检查和活检 (ASC-US)。使用 14 型 HPV DNA 测试和 7 型 HPV mRNA E6/E7 测试对自身样本进行分析。该研究评估了敏感性、特异性、阳性预测值 (PPV) 以及阴道镜检查检测 CIN3 病变的必要性。还通过问卷调查评估了参与者对自我抽样的接受程度。与 14 型 HPV DNA 检测（特异性：45.8%，p < 0.001）相比，7 型 HPV mRNA E6/E7 检测在 CIN3 检测方面表现出同等的敏感性，但显着更高的特异性（77.0%）和 PPV（特异性：45.8%，p < 0.001）。使用 HPV mRNA 检测作为分诊工具，将每个检测到的 CIN3 病例所需的阴道镜检查次数从 16.6 次减少到 7.6 次（p < 0.001）。自我采样在参与者中得到了高度认可，大多数人表示对执行该程序充满信心，不适感最小，并且愿意在家中进行自我采样。自我采样与 7 型 HPV mRNA E6/E7 检测相结合，提供了一种有前途的策略，通过提高可及性和确保精确诊断来加强宫颈癌筛查。实施这些方法可能会显着降低宫颈癌的发病率和死亡率，特别是在服务不足的人群中。未来的研究应重点关注将这些方法纳入国家筛查计划的长期影响，并探索广泛实施的成本效益。