胰腺黏液性囊性肿瘤是罕见的肿瘤，具有潜在的癌变可能性。目前尚未就这些肿瘤的高风险特征达成共识。我们的研究旨在确定能够预测胰腺黏液性囊性肿瘤中高级别异型增生或浸润癌前手术阶段的人口统计学、临床或放射学因素。我们在三十年（1990-2020）的前瞻性数据库中识别了157位接受切除手术且符合胰腺黏液性囊性肿瘤病理标准的患者。我们使用多变量 Logistic 回归模型来识别影响胰腺黏液性囊性肿瘤中高级别异型增生或浸润癌的因素。高级别异型增生或浸润癌的发生率为11%。肿瘤直径≥4 cm（P<0.001）、壁结节（P=0.04）和血清 CA 19-9 > 37 U/mL（P<0.001）与高级别异型增生或浸润癌呈正相关。在多元回归分析中，肿瘤直径≥4 cm（优势比为16.9，95%可信区间2.04-140，P=0.009）和 CA 19-9 >37 U/mL（优势比为5.68，95%可信区间1.52-21.3，P=0.010）是胰腺黏液性囊性肿瘤中高级别异型增生或浸润癌的预测因素。未出现 CA 19-9 升高或壁结节，肿瘤直径<4 cm 的患者中没有发现高级别异型增生或浸润癌的肿瘤。肿瘤直径≥4 cm 和/或高 CA 19-9 应考虑及时手术切除。相反，没有其他高危因素的<4 cm 的肿瘤具有可以忽略的高级别异型增生或浸润癌风险，并且可能受益于非手术监测。壁结节是另一个可疑特征。这些研究结果可能有助于未来制定指南。版权所有©2023 Elsevier Inc.。

胰腺手术国际研究小组4级(A-D)危险分级标准，即术后胰腺漏管分级B/C是基于胰腺组织质地和胰管大小：A(非软质地和胰管>3毫米)，B(非软质地和胰管≤3毫米)，C(软质地和胰管>3毫米)和D(软质地和胰管≤3毫米)。本研究旨在验证胰十二指肠切除术后胰腺漏管的国际研究小组危险分级标准。通过荷兰全国强制性胰腺癌登记数据库，连续收纳了所有适应症(2014-2021年)的胰十二指肠切除术后的患者。根据国际胰腺手术研究小组2016年的定义，计算每个危险类别的术后胰腺漏管分级B/C的比率。使用接收器操作曲线下面积(判别能力)和校准图对模型性能进行评估。总体而言，共有3900名患者被纳入危险类别：A(n=1046)、B(n=498)、C(n=963)和D(n=1393)，相应的术后胰腺漏管分级B/C比率分别为3.8%、12.2%、15.6%和29.6%。每个类别的院内死亡率分别为1.3%、3.4%、2.9%和4.1%，P=0.001。B和C危险类别之间的术后胰腺漏管发病率没有差异(12.2%vs 15.6%，P=0.101)。当将分级系统简化为三级分级系统(基于0、1和2个危险因素)，判别能力没有显著差异(接收器操作曲线下面积0.697 vs 接收器操作曲线下面积0.701，P=0.077)。本研究验证了胰腺十二指肠切除术后胰腺漏管的国际手术研究小组4级危险分级标准，证实其预测价值。然而，由于中等危险类别没有额外的预测价值，因此建议使用简化的三级分级系统，并应在未来的前瞻性研究中进行验证。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

未确定的中风因素阻碍了大部分年轻患者的最佳二级预防。我们探讨了是否遗传筛查无确定潜力的克隆造血干细胞 (CHIP) 可识别具有特定治疗需求的髓细胞前体病变或隐匿性骨髓肿瘤的患者，从而增加二级预防的有效性。我们对18到60岁的急性脑缺血患者进行了56个在血液肿瘤中经常突变的基因的定向测序。我们将CHIP的流行率与来自Nijmegen Biomedical Study（n = 1604）和UK Biobank（n = 101,678）的年龄匹配的健康对照组进行比较。怀疑存在高危CHIP或骨髓肿瘤的患者被邀请进行更深入的血液学评估。研究包括248名连续患者（39％女性），其中176名（71％）的中风因素是隐匿性的。51名（21％）患者患有CHIP，比普通人口高3倍（Nijmegen Biomedical Study为7.7％，UK Biobank为11.9％，对比一下，Nijmegen生物医学研究的为2.6％，UK Biobank为4.1％；对于两者P <0.001）。患有CHIP的患者年龄较大（中位数[四分位数范围]为53 [50-59]岁，而无CHIP的患者为51 [41-56]岁，P <0.001），颈动脉平均内膜厚度较高（0.68 [0.58-0.80]毫米，而无CHIP的患者为0.59 [0.51-0.73]毫米，P =0.009）， 且动脉粥样硬化负担较高（29.4％比16.7％，P =0.04）。我们邀请了11名患者（4.4％）进行更深入的血液学评估，其中7名患者被诊断出患有高危CHIP，而另外2名患者被诊断出有需进行细胞减少治疗的新的增生性骨髓瘤。通过对患有主要为未确定性的中风病因的患者进行基因筛查，我们发现CHIP的流行率比普通人高3倍。我们确定了高危CHIP和以前的含蓄骨髓增殖性疾病可能是中风病因的潜在因素在4.4％和1％的患者中，这强调了年轻中风患者的基因筛查在诊断和治疗方面的重要作用。未来的研究应探究CHIP对中风复发和最佳二级预防的作用。

凋亡对于发育和组织稳态很重要，失调会导致疾病，包括癌症。作为一个凋亡效应物，BAK会发生构象变化促进线粒体外膜破裂，导致细胞死亡，这被称为“活化”，可以由人类蛋白BID，BIM和PUMA产生的肽诱发。为了鉴定能够调节BAK的额外肽，我们使用了计算蛋白设计，酵母表面显示筛选和基于结构能量评分来鉴定10种不同的新结合物。我们发现了来自人类蛋白BNIP5和PXT1以及三种非天然肽，它们在脂质体实验中激活BAK并引起细胞色素C从线粒体释放。晶体结构和结合研究揭示了肽激动剂和抑制剂之间的高度相似性，排除了简单的功能决定性属性。我们的研究结果揭示了可以调控BAK功能的巨大肽序列空间，并将指导BAK调节工具和治疗药物的设计。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

在这一期的《结构》杂志中，Mabanglo等人表征了五种称为TRs的ClpP激动剂。共晶结构揭示了比抗癌药物ONC201更强的形状和电荷互补性。这些新化合物具有潜在的治疗兴趣，因为它们增强ClpP蛋白酶活性并对肿瘤细胞生长产生抑制作用。版权所有©2023 Elsevier Ltd.。

协变量平衡对于在观察研究中获得无偏估计的治疗效应至关重要。针对协变量平衡的方法已被成功地提出，并大量应用于连续结局的治疗效应的估计。然而，在许多医学和流行病学应用中，我们感兴趣的是评估治疗对事件发生时间的影响。对于这种类型的数据，一个最常见的感兴趣的评估量是Cox比例风险模型的边际危险比。在本文中，我们首先介绍强健的正交权重——通过解决一个二次约束优化问题获得的一组权重，这个问题在限制协变量的平衡(定义为混淆因素和治疗的相关性)的同时最大化精度。通过这样做，强健的正交权重能够最优地处理二元治疗和连续治疗。然后，我们对所提出的权重在模拟研究中估计二元治疗和连续治疗对事件时间的边际危险比的表现进行评估。最后，我们应用强健的正交权重在24,069名参加女性健康计划观测研究的绝经后妇女中，评估荷尔蒙治疗对冠心病时间和红肉消耗对结肠癌时间的影响。

我们考虑多类型事件的纵向数据分析，其中某些事件在随访期间的某些时间点上以更粗略的水平（例如分组）被观察到，例如，某些事件（如疾病进展）只在某些受试者的随访的部分时间内可观察到，导致数据中存在间隙，或者当死亡时间可观察但死因未知时。在这种情况下，事件历史记录的关键特征（如发病时间、状态持续时间和事件数量）存在缺失数据。我们在独立和非信息粗化下推导出似然函数、得分和观察信息，并进行模拟研究，比较基于直接最大似然、蒙特卡罗期望最大化、忽略粗化从而表现为未发生事件以及在第一次粗化时进行人造右截尾的估计器的偏差、经验标准误差和置信区间覆盖率。我们使用关于前列腺癌姑息治疗的男性药物处方和生存的纵向数据来估计生成模型的参数之一。我们证明了性能取决于多个因素，包括样本大小和粗化类型。

组合疗法在治疗领域，如肿瘤学和传染病等，越来越得到应用，其潜在优势包括减轻药物抗性和毒性。一组组合研究可能相关，例如，如果它们至少有一个共同治疗并用于同一指示，那么它们就是相关的。在这种情况下，通过在相关组合研究之间共享信息可以获得价值。我们提供了一个框架，允许基于单个组合研究的结果更新一组相关组合疗法的研究成功概率。这样，我们可以在未来研究的决策过程中将组合疗法的直接和间接数据纳入考虑。我们还提出了一个强化方法，考虑到一组组合疗法的先前假设可能是不正确的相关结构。我们展示了如何在实践中使用此框架，并突出显示研究成功概率在临床研究计划中的用处。

许多研究领域（例如营养流行病学）在建模时可能会遇到连续协变量的测量误差和分类变量的分类错误。众所周知，忽视测量误差或分类错误可能导致偏颇的结果。但是大多数研究都集中在分别解决这两个问题。在单个分析中同时解决测量误差和分类错误问题则研究较少。本文提出了一种新的校正方法，用于处理涉及多元连续协变量和分类变量的相关误差变量和分类错误。该方法不需要大量计算，因为已经得出了基于观测协变量的近似似然函数的封闭形式。在正则条件下建立了此提议的估计程序的渐近正态性，并通过模拟研究对其有限样本性能进行了测试。我们将这种新的估计方法应用于处理感兴趣的某些营养素的测量误差和欧洲前瞻性研究中关于癌症和营养干预互动研究数据中称为“身体活动”的分类变量的分类错误。分析结果显示，对于一组进行积极身体活动的女性，水果与2型糖尿病之间存在负相关，而对于不那么积极身体活动的人群，蛋白质与2型糖尿病之间存在正相关。实际身体活动对于降低2型糖尿病的风险比观察到的身体活动有更大的影响。

女性健康倡议（WHI）癌症治疗后生命及长寿（LILAC）研究是研究乳腺癌治疗后生活质量的极好资源。在研究开始时，询问女性有关最初癌症治疗后出现的新症状。在本文中，我们着眼于采用回归建模来估计临床和生活方式因素与新症状病例比较（受变量）的相关性，这些因素都是在癌症诊断时（独立变量）收集而来。虽然临床和生活方式数据是纵向收集的，但是诊断时或诊断之前的一致时间点上获得的测量数据很少，这使得数据分析更为复杂。此外，参数计数模型（例如泊松分布和负二项式）不能很好地拟合症状数据。因此，鉴于在LILAC中遇到的问题，我们提出了两种贝叶斯联合模型，用于处理纵向数据和计数结果。我们的两种模型根据结果分布上所作的假设而有所不同：一种使用负二项式分布，另一种使用非参数高斯舍入混合（RMG）分布。每个计数分布的平均值取决于在感兴趣的时间点（例如诊断）上连续变量、二元变量和序数变量的潜在值。为了便于插补，纵向变量共同使用线性混合模型来描述潜在的正常随机变量，并对随机个体效应分配狄利克雷过程先验以松弛分布假设。在模拟研究中，当数据不是负二项式分布时，RMG联合模型表现出了优越的功效和预测准确性。对于包含预测因子通过向前传递的最后一个值插补的RMG模型，产生偏向中性的估计结果。我们使用我们的模型研究了LILAC中癌症诊断时睡眠健康与癌症治疗后新症状病例之间的关系。