尽管癌症治疗已经得到了发展，但大多数治疗方案的成功一直受到药物抵抗的限制。肿瘤细胞可塑性在癌症进展、癌症干性以及药物抵抗中的关键作用最近已经浮出水面。细胞可塑性推动肿瘤细胞可逆地转换它们的细胞特性，类似于分化和去分化，以适应药物治疗。这种表型开关由转录组的改变驱动。KLF和SOX家族的几个多能因子与癌症发病密切相关，并已被揭示出调节肿瘤细胞可塑性。在本综述中，我们特别总结了关于KLF4、KLF5和SOX因子在癌症发展和进化中的最新研究，重点关注它们在癌症起源、侵袭、肿瘤层次结构和异质性以及谱系可塑性中的作用。此外，我们还讨论了这些转录因子的各种调节以及相关的前沿药物开发方法，这些方法可以用于针对“难以治愈”的转录因子，如PROTAC和PPI靶向，以实现靶向癌症治疗。先进的知识可以为开发针对转录调控的新药物铺平道路，并可能改善癌症治疗的结果。Copyright © 2023 Elsevier Ltd. All rights reserved.

D2C7免疫毒素（IT）是一种双特异性IT，靶向野生型表皮生长因子受体（EGFR）和突变型EGFR III（EGFRvIII）蛋白。在少数脑胶质母细胞瘤患者中，D2C7-IT表现出令人鼓舞的生存疗效。我们假设免疫抑制是导致D2C7-IT疗效受限的原因。为了改善反应率并抑制免疫抑制作用，我们将D2C7-IT肿瘤细胞杀伤与αCD40抗原递呈细胞共刺激相结合。在小鼠胶质瘤模型中，D2C7-IT+αCD40治疗通过激活巨噬细胞和微胶质细胞的促炎性表型、促进长期肿瘤特异性CD8+ T细胞免疫、实现了治愈效果。D2C7-IT+αCD40治疗增加了肿瘤内部的Slamf6+CD8+ T细胞，降低了终末耗竭的CD8+ T细胞。D2C7-IT+αCD40治疗刺激了肿瘤内部的CD8+ T细胞增殖，并在荷瘤小鼠中实现了治愈效果，尽管给小鼠注射FTY720导致其外周T细胞被隔离。肿瘤转录组分析确定了CD40上调、模式识别受体、细胞衰老和免疫应答途径的激活是D2C7-IT+αCD40抗肿瘤反应的驱动因素。为了确定潜在的应用，免疫组织化学染色证实了人类脑胶质母细胞瘤组织切片中CD40表达的存在。这些有希望的临床前数据使我们开始了一项D2C7-IT+αhCD40治疗恶性脑胶质母细胞瘤患者的1期研究（NCT04547777），以进一步评估该治疗在人体中的作用。

T细胞免疫疗法在治疗实体肿瘤方面具有潜力，但其治疗效果受到肿瘤内免疫抑制的限制。这种免疫抑制性肿瘤微环境主要由肿瘤相关的骨髓细胞介导，包括巨噬细胞。在这里，我们报道了一种名为桃金娘素（TSN）的小分子化合物，通过转录巨噬细胞来增强小鼠模型中胶质母细胞瘤（GBM）的抗肿瘤免疫力。我们使用化学文库筛选了基因探针的功能性巨噬细胞，并发现TSN能够逆转巨噬细胞介导的肿瘤免疫抑制，导致T细胞浸润、激活和减轻疲劳。化学蛋白组学和结构分析表明，TSN与Hck和Lyn相互作用，以消除抑制性巨噬细胞免疫力。此外，免疫检查点阻滞和TSN治疗的组合使小鼠中的同基因GBM肿瘤发生回归。此外，TSN治疗增强了GBM对Egfrviii嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的敏感性。这些发现表明TSN可能作为一种治疗化合物，阻断肿瘤免疫抑制，规避肿瘤对T细胞免疫疗法的耐药性，并值得进一步研究。

肥胖是一个已经被证明在一般人群中绝经后女性患乳腺癌的危险因素，定义为身体质量指数（BMI）≥ 30。对于携带BRCA1或BRCA2的生殖系突变的女性来说，BMI是否是一个危险因素并不明确，这是由于流行病学研究的一致性研究结果和这个种群中机制研究的缺乏。在这里，我们显示BRCA突变携带者正常乳腺基质中的DNA损伤与BMI和代谢功能紊乱的生物标志物呈正相关。此外，RNA测序显示肥胖相关的变化影响着BRCA突变携带者的乳房脂肪微环境，包括雌激素生物合成的激活，对相邻的乳腺上皮细胞产生影响。在从携带BRCA突变的女性培养的乳腺组织外植物中，我们发现雌激素生物合成的阻断或雌激素受体活性的减少降低DNA损伤。除此之外，肥胖相关因素，包括瘦素和胰岛素，在BRCA杂合子上皮细胞中增加了DNA损伤，而用瘦素中和抗体或PI3K抑制剂干预这些因素的信号通路可以降低DNA损伤。此外，我们发现增加的脂肪组织与BRCA1+/-小鼠乳腺腺体DNA损伤的增加和恶性肿瘤的弥漫性有关。总之，我们的结果提供了机制性证据，支持BMI的升高和BRCA突变携带者发生乳腺癌的相关性。这表明，在这个群体中，保持较低的体重或药理学地针对雌激素或代谢功能可能会降低乳腺癌的风险。

放射治疗头颈癌后的放射性脑损伤（RIBI）是一种严重的后遗症。有20%到30%的患者对一线治疗——贝伐单抗和皮质类固醇无反应或禁忌。在此，我们报告了一项Simon's最小-最大值二阶段、单臂、2期临床试验（NCT03208413），评估沙利度胺治疗RIBI患者的疗效，这些患者对贝伐单抗和皮质类固醇治疗无效或禁忌。该试验达到了主要终点，治疗后58名患者中有27名显示脑水肿体积在流体压制反转-MRI（FLAIR-MRI）上减少≥25%（总体反应率为46.6%; 95% CI，33.3 至 60.1%）。25名（43.1%）患者根据Late Effects Normal Tissues-Subjective，Objective，Management，Analytic（LENT/SOMA）评分显示临床改善，而36名（62.1%）患者根据蒙特利尔认知评估（MoCA）评分显示认知改善。在RIBI小鼠模型中，沙利度胺恢复了血脑屏障和脑灌注，这归功于沙利度胺通过提高血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）表达实现了微血管外包细胞的功能拯救。因此，我们的数据表明沙利度胺具有治疗放射性脑血管损伤的潜力。

免疫检查点抑制剂（ICIs），如尼伐替尤和伊匹单抗，不仅可以在广泛的人类癌症中引起抗肿瘤反应，而且还会导致严重的免疫相关不良事件（irAEs），包括死亡。一个未能满足的医学需求是，治疗irAEs时不会削弱ICIs的免疫治疗效果。尽管阿巴特塞普（abatacept）已被用于治疗irAEs，但它可能会中和用于癌症治疗的抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单克隆抗体，从而降低抗CTLA-4免疫治疗的疗效。为避免这种陷阱，我们比较了野生型阿巴特塞普和CTLA-4-Ig的突变体，以了解它们与临床批准的抗CTLA-4抗体的结合能力以及它们对抗CTLA-4和抗PD-1抗体所赋予的免疫治疗和irAEs的影响。在这里，我们报告了尽管阿巴特塞普会中和抗CTLA-4抗体的治疗效果，但结合到B7-1和B7-2而不是临床使用的belatacept等抗CTLA-4抗体的突变体能够消除irAEs，而不影响癌症免疫治疗。我们的数据表明，可以通过提供可溶性CTLA-4变异体来纠正抗CTLA-4引起的irAEs，并且临床可用的belatacept可能成为一种广泛适用的药物，可以消除irAEs而保留CTLA-4靶向ICIs的治疗效果。

放射性诱发的癌症（RIC）是治疗过鼻咽癌（NPC）患者晚期并发症。目前暂无对不同放疗方式（调强放射治疗[IMRT]、三维适形放疗[3D-CRT]和传统二维放疗）后NPC患者RIC的解剖学位置指数、组织学类型指数和生存率进行比较的研究。 回顾了1986年1月至2017年12月在中山大学附属肿瘤医院接受治愈性放疗的38,565名NPC患者，其中满足研究标准的141名RIC患者被纳入研究。采用卡方检验或费舍尔检验比较分类变量。使用Kaplan-Meier曲线评估总体生存率。使用Cox比例风险模型研究RIC治疗的独立意义。 在IMRT、3D-CRT和传统的2D放疗中，下颌骨RIC的发生率在接受3D-CRT的患者中较高（0.07%），而在接受IMRT的患者中为0％。接受3D-CRT的患者下颌骨RIC比例较高（16.667%），而接受IMRT（0%）和传统2D放疗（3.529％）的患者较低。关于组织学类型，接受传统2D放疗的患者鳞状细胞癌（SCC）的发生率较高（0.266%），而接受3D-CRT的患者为0.175％。接受IMRT的患者中SCC的比例高于接受3D-CRT /传统2D放疗的患者（86.4% vs. 41.7% vs. 74.2%）；接受3D-CRT的患者肉瘤的发生率较高（0.175%），而接受IMRT的患者为0.025％。接受3D-CRT的患者中肉瘤的比例高于接受IMRT（6.818% vs. 41.667%）和传统2D放疗（17.647%）的患者。接受手术治疗RIC的患者的生存率较未接受手术治疗的患者高（64.49比12.42个月）。在单变量和多变量分析中，手术是总生存期的独立预后因素。 我们的研究结果对RIC的长期随访、多学科管理和治疗临床医生后NPC治疗RIC患者的患者咨询具有重要意义。

放射后鼻咽坏死 (PRNN) 侵袭颈内动脉 (ICA) 是导致 69.2-72.7% PRNN 患者死亡的原因。ICA 封堵是避免致命出血的有效治疗方法，但一些患者不能耐受。我们提出了一种新方法，可以在不中断 ICA 血流的情况下为这些患者提供治疗。本研究招募了 2020 年 4 月至 2022 年 11 月间 PRNN 侵袭 ICA 且不适合进行 ICA 封堵治疗的患者。36 名患者接受了 ICA 支架预处理，接着进行内窥镜下鼻咽切除术 (ENPG) 或保守治疗。我们报告了支架植入后的生存结局和并发症发生率，并比较了进行 ENPG 和保守治疗后支架植入的生存结局。36 名招募的患者中进行了 ICA 支架预处理，其中 14 名接受了 ENPG，22 名接受了保守治疗。经过中位随访 15 个月，有 27.8% 的患者死亡。ENPG 组的总体生存率 Kaplan-Meier 估计高于保守治疗组。ENPG 组的 Karnofsky 绩效评分 (KPS) 明显高于非 ENPG 组。ICA 支架的创新应用是一种有希望的治疗方法，可以改善无法进行 ICA 栓塞的 PRNN 侵袭 ICA 患者的预后，特别是在内窥镜手术后。然而，避免术后脑缺血和鼻咽出血的方法仍需进一步研究。

我们的研究旨在评估哪些因素可能影响在我们中心接受内镜下鼻窦肿瘤手术（EOSS）治疗的成人患者的生活质量（QoL）及其随时间的波动，这些患者患有鼻窦恶性肿瘤（SNM）。我们分析了2015年1月至2020年6月期间进行的原发性SNM的EOSS病例。对于每位患者，我们记录了治疗时的年龄、性别、吸烟习惯、使用用于情绪障碍的心境药物、疾病分期、组织学分型、手术切除类型、需要颅底重建、术后重大并发症发生情况以及放疗后的使用情况。我们使用ECOG评分表评估治疗前患者的表现状态。采用三个问卷（SNOT-22; ASK-9; EORTC QLQ-C30）测量生活质量。我们共纳入了55名患者，其中32人（58.18%）接受了放疗。总体而言，在18个月时观察到了所有生活质量指标的显着改善，而女性、较高的ECOG评分、疾病晚期和放射治疗后遭遇的不良反应与较差的生活质量有关。在18个月后，女性与男性在SNOT-22和EORTC QLQ-GLOBAL的生活质量差距加剧，但如果只考虑ECOG中最脆弱的患者，则这种差异在两个工具中都减小了。我们的分析显示，放疗是对患者生活质量影响最大的因素，与女性、ECOG评分> 2和疾病晚期有关。

严重急性呼吸综合症冠状病毒2型 (SARS-CoV-2) 是冠状病毒病2019 (COVID-19) 的病原体。在不到三年的时间里，全球估计有6亿多例SARS-CoV-2感染病例，导致了在经济和卫生领域特别是巨大的影响的大流行病。最初认为COVID-19是一种呼吸疾病，但其长期后遗症（长期COVID）实际上是一种全身性疾病。神经症状如痴呆或脑病在大流行期间早期报告为急性期的伴随症状和长期COVID的特征。过度炎症免疫反应被假设在这种情况下发挥了重要作用。然而，直接感染神经细胞也可能对COVID-19的神经方面造成贡献。为了主要探索SARS-CoV-2对中枢神经系统的直接效应，人类脑器官样品提供了一个有用的平台。感染这些三维组织培养可以研究病毒神经病毒性以及病毒对单个细胞甚至器官样品内的复杂细胞网络的影响。在本综述中，我们总结了使用感染SARS-CoV-2的人类大脑器官样品进行实验研究，以揭示（长期）COVID-19相关神经系统表现的复杂性。 ©2023作者。由约翰威立出版社出版的医学病毒学评论。