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PHARMACOLOGICAL REVIEWS
2023 Jan
Al-HassanMMustafa,Ol...
Pharmacological Modulation of the Crosstalk between Aberrant Janus Kinase Signaling and Epigenetic Modifiers of the Histone Deacetylase Family to Treat Cancer.
PHARMACOLOGICAL REVIEWS
高活化的Janus激酶（JAK）信号在人类癌症中是一个受欢迎的药物靶点。许多突变的JAK分子以及先天性和获得性耐药机制限制了JAK抑制剂（JAKi）的疗效。越来越多的证据表明，表观遗传机制控制JAK依赖信号级联。就像JAK一样，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族的表观遗传修饰因子调节细胞的生长和发育，并且在癌细胞中常常失调。抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACi）消除致癌的JAK依赖信号级联的概念揭示了JAK和HDAC之间错综复杂的相互作用。在这里，我们总结如何结构不同，广泛作用以及同工酶特异性的HDACi，混合融合药效团包含JAKi和HDACi，以及针对JAKs的蛋白酶解靶向嵌合体取代四个JAK蛋白JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶-2。这些药物通过特定的转录依赖过程和机制，抑制异常的JAK活性，并改变JAK的磷酸化和稳定性。药理学上抑制HDACs消除了JAK的变构激活，克服了竞争ATP的第一和第二类型的JAKi的限制，并与JAKi有良好的相互作用。由于这些发现是在培养的细胞，实验动物和癌症患者中获得的，因此我们压缩了临床前和转化相关性。我们还讨论了未来关于调节JAKs的乙酰化依赖性机制的研究如何允许合理设计改进癌症患者的治疗。重要性声明：可逆的赖氨酸-ɛ-N乙酰化和脱乙酰化循环控制磷酸化依赖的Janus激酶-信号转导子和转录活化子信号。这些基本分子机制之间的错综复杂的相互作用提供了使用现代小分子抑制剂的药理干预策略的机会。这可以帮助患有癌症的患者。版权所有©2023年美国药理学和实验疗法学会。
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PHARMACOLOGICAL REVIEWS
2023 Mar
EdrisChoupani,Mohamm...
Newly Developed Targeted Therapies Against the Androgen Receptor in Triple-Negative Breast Cancer: A Review.
PHARMACOLOGICAL REVIEWS
不同类型的乳腺癌中，三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺恶性肿瘤的15％至20％。TNBC细胞的三个主要特征是（i）极端侵略性，（ii）缺乏激素和（iii）生长因子受体。由于缺乏或乙酰化的雌激素受体，人类表皮生长因子受体2和孕激素受体，TNBC对激素和内分泌治疗具有抗性。因此，目前的主要方法是使用化疗来对抗TNBC。已经观察到癌细胞中雄激素受体（AR）在部分TNBC患者中的表达。因此，抑制雄激素信号通路为针对TNBC提供了希望。新的AR抑制剂打开了针对携带AR阳性TNBC细胞的乳腺癌患者的新疗法可能性。我们小组提供了AR结构和功能的综合评估以及针对TNBC细胞核受体的临床证据。我们更新了AR激动剂、抑制剂和拮抗剂。我们还提出了基因测序的新时代CRISPR / Cas9和纳米技术作为AR最先进的方法以促进TNBC中靶向治疗的效率。
意义陈述：三阴性乳腺癌的有效治疗缺乏是一个健康挑战。现有治疗的主要缺点是由于其非特异性靶向而引起的副作用。分子靶向细胞受体，如雄激素受体，增加在恶性组织中的表达，显着提高乳腺癌患者的生存率。版权所有©美国药理学和实验治疗协会2023年。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 10
PengfeiXu,JoyCYang,S...
Allosteric inhibition of HSP70 in collaboration with STUB1 augments enzalutamide efficacy in antiandrogen resistant prostate tumor and patient-derived models.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
泛素蛋白酶体活性在恩扎鲁胺耐药的前列腺癌细胞中被抑制，热休克蛋白70/STIP1同源和U-box-containing蛋白1 (HSP70/STUB1)机制参与了雄激素受体 (AR) 和 AR 变异蛋白的稳定。针对 HSP70 可能是克服晚期前列腺癌雄激素受体信号抑制剂 (ARSI) 抵抗的可行策略。在这里，我们展示了一种新的 HSP70 变构抑制剂 JG98 显著抑制了耐药的 C4-2B MDVR 和 CWR22Rv1 细胞的生长，并增强了恩扎鲁胺的治疗效果。JG98 还抑制了从晚期前列腺癌患者样本中衍生的条件重编程细胞培养 (CRC) 和器官样。在机制上，JG98 降解了耐药细胞中的 AR/AR-V7 表达，并促进了 STUB1 核转位结合 AR-V7。 STUB1 的 E3 连接酶敲低显著减弱了 JG98 的抗癌效果，并部分恢复了 AR-V7 的抑制效果。JG98 衍生的更强效类似物 JG231 有效抑制了耐药性前列腺癌细胞、CRC 和器官样的生长。值得注意的是，JG231 和恩扎鲁胺的联合治疗协同抑制了 AR/AR-V7 的表达，并抑制了 CWR22Rv1 移植瘤的生长。使用新型小分子抑制剂抑制 HSP70 可以与 STUB1 协调调节 AR/AR-V7 蛋白稳定和 ARSI 抗药性。 版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier Ltd. 发表。版权所有。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 10
YukariNagao,AkiraYok...
Novel therapeutic strategies targeting UCP2 in uterine leiomyosarcoma.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
子宫平滑肌肉肉瘤（ULMS）是一种恶性间质肿瘤，来源于子宫肌层，具有不良预后，并且目前的化疗反应极其有限。本研究旨在通过使用由1271个美国食品和药物管理局批准的药物组成的化学库进行三步筛选过程，寻找ULMS的新靶点。首先，我们评估了它们对ULMS细胞的抑制作用，并确定了四个候选药物：proscillaridin A、lanatoside C、氟脱氧尿嘧啶和地高辛。然后，我们将SK-UT-1细胞皮下或原位移植到小鼠中，建立了小鼠模型。体内分析表明，proscillaridin A和lanatoside C具有卓越的抗肿瘤作用。mRNA测序结果表明，在sirtuin信号通路中，解偶联蛋白2（UCP2）被抑制，增加了反应性氧化物（ROS），诱导细胞死亡。此外，UCP2的下调诱导ROS并抑制ULMS细胞生长。此外，对临床样本的分析表明，UCP2表达在RNA和蛋白水平上均显著上调，与子宫肌瘤组织相比。这些发现提示UCP2是一个潜在的治疗靶点，可以为ULMS患者的治疗策略的开发做出贡献。版权所有2023年作者。由Elsevier Ltd. 出版。保留所有权利。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 10
SerenaSagliocchi,Mel...
Repositioning of Cefuroxime as novel selective inhibitor of the thyroid hormone activating enzyme type 2 deiodinase.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
碘甲状腺素脱碘酶构成一组三种富含硒的酶，调节甲状腺激素（T4和T3）的胞内代谢以及对多种生理过程，包括能量代谢、发育和细胞分化产生影响。D1、D2和D3的甲状腺素脱碘酶是TH轴中的敏感的速率限制性组成部分，在生理条件或疾病中迅速控制TH的作用。值得注意的是，一些人类病理症状特征是甲状腺素脱碘酶失调（例如，炎症、骨质疏松、代谢综合症、肌肉萎缩和癌症）。因此，这些酶是识别和开发具有调节活性的药物化合物的黄金靶点。然而，迄今为止，甲状腺素脱碘酶抑制剂的资料有限，少数有效的化合物缺乏选择性。在这里，我们描述了头孢噻肟作为一种新的D2特异性抑制剂。在体内和体外环境中，头孢噻肟作为D2活性的选择性抑制剂，而不影响D1和D3的酶活性。通过抑制目标组织中的TH活化，头孢噻肟改变下丘脑-垂体轴的敏感性并干扰TH水平的中央调节，因此有资格成为患有甲状腺功能亢进的病人的潜在新调节剂，这种病状全球有数千名患者。版权所有 © 2023 作者。由Elsevier Ltd.发布。保留所有权利。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 10
YanlunGu,BingqiDong,...
The challenges and opportunities of αvβ3-based therapeutics in cancer: From bench to clinical trials.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
整合素是主要的细胞粘附受体，作为连接细胞与细胞外基质（ECM）的链接器，以及在细胞与环境之间传递生化和机械信号的双向枢纽。整合素αvβ3是整合素家族的关键成员，与包含RGD三肽序列的ECM蛋白相互作用。越来越多的证据表明，整合素αvβ3的异常表达与各种肿瘤进展有关，包括肿瘤起始、持续生长、远处转移、耐药性发展、维持癌细胞干性等。因此，αvβ3已成为各种癌症治疗的治疗靶点，但尚未批准任何αvβ3拮抗剂用于人体疗法。靶向整合素αvβ3治疗一直是一个挑战，但过去的经验对开发创新的靶向方法具有价值。本综述系统总结了整合素αvβ3的结构、信号转导、在癌症中的调节作用和药物开发历史，并提供了关于从实验室到临床试验的αvβ3基础治疗学的新见解，这将有助于开发有效的靶向αvβ3剂量，用于癌症治疗。版权©2023作者。由Elsevier Ltd.发表。保留所有权利。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 11
MustafaMKadhim,André...
Autophagy as a self-digestion signal in human cancers: Regulation by microRNAs in affecting carcinogenesis and therapy response.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
自噬被定义为“自我消化”的信号，是一种细胞死亡机制，其主要功能是降解有毒物质和老化细胞器，以确保细胞内的稳态。自噬的基本级别存在于细胞中，当其水平超过标准阈值时，会观察到细胞死亡诱导。在癌症中，自噬失调已经得到了充分的研究，特别是通过表观遗传因素，尤其是微型RNA（miRNA）对该通路的调节，这是一个值得注意的有趣点。miRNA被认为是不编码功能蛋白质的短内源性RNA，它们是细胞死亡通路（如凋亡、坏死，以及自噬）的重要调节因子。累积的数据表明，在肿瘤进程中，存在miRNA失调（上调或下调），它们的治疗性干预为癌症治疗提供了新的思路。miRNA/自噬在人类癌症中的作用已经得到了研究，一个令人兴奋的点是，自噬和miRNA都具有促癌和抑癌因子的双重功能。通过miRNA刺激促生存的自噬可以提高肿瘤细胞的存活率，并通过诱导EMT介导癌症转移。此外，通过miRNA诱导促死亡的自噬对肿瘤细胞的生存率产生负面影响，降低其生存率。miRNA/自噬轴的功能超出了调节肿瘤细胞的生长和入侵，它们还可以影响药物耐药性和放射耐药性。本文评述了最近实验提供的新的更新，涉及这些主题。版权所有© 2023作者。Elsevier Ltd.保留所有权利。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 13
LeiHu,ShuqiLiu,Hongy...
Identification of a novel heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1 (hnRNPA2B1) ligand that disrupts HnRNPA2B1/nucleic acid interactions to inhibit the MDMX-p53 axis in gastric cancer.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
胃癌是一种高度恶性的肿瘤，仍然缺乏有效的分子靶点。异质核核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）是一种在各种癌症中过度表达的重要致癌驱动因子。由于缺乏活性化学分子，hnRNPA2B1在肿瘤治疗中的潜在作用尚未被揭示。在这项研究中，我们利用化学蛋白质组学的方法，鉴定出一种假脲衍生物XI-011作为一种新型的hnRNPA2B1配体。交互作用研究表明，XI-011能够结合核苷酸结合域，破坏hnRNPA2B1对小鼠双分钟X（MDMX）基因启动子和未翻译区的招募，从而抑制其转录。此外，通过化学靶向hnRNPA2B1，恢复失活的p53，并增强体内apatini的治疗效果。本研究开创了一个恢复p53活性治疗胃癌的新策略，这是通过化学靶向hnRNPA2B1实现的。版权所有 © 2023 The Authors。由Elsevier Ltd.出版。保留所有权利。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 14
Fu-LiShi,Li-ShaYuan,...
Dimethyl fumarate inhibits necroptosis and alleviates systemic inflammatory response syndrome by blocking the RIPK1-RIPK3-MLKL axis.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
坏死样细胞死亡已被认为与多种炎症性疾病有关，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的全身炎症反应综合征（SIRS）。二甲基富马酸酯（DMF）是治疗复发缓解型多发性硬化症（RRMS）的一线药物，已被证明对多种炎症性疾病有效。然而，目前尚不清楚DMF是否可以抑制坏死样细胞死亡并对抗SIRS。在这项研究中，我们发现DMF显著抑制了不同坏死诱导的巨噬细胞的坏死样细胞死亡。DMF可强烈抑制受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）和RIPK3的自动磷酸化以及下游MLKL的磷酸化和寡聚化。随着坏死性信号的抑制，DMF阻断了坏死诱导的线粒体逆向电子传递（RET），这与其亲电性特性有关。几个著名的抗逆向电子传递试剂也明显抑制了RIPK1-RIPK3-MLKL轴的活化，伴随着坏死细胞死亡的减少，表明RET在坏死性信号中起着重要作用。DMF和其他抗逆向电子传递试剂抑制了RIPK1和RIPK3的泛素化，并减弱了坏死体的形成。此外，DMF的口服给药显著减轻了TNF-α诱导的小鼠SIRS的严重程度。与此一致，DMF减轻了TNF-α诱导的盲肠，子宫和肺损伤，伴随着RIPK3-MLKL信号的减弱。综上所述，DMF是一种新的抑制坏死样细胞死亡的药物，通过阻止线粒体RET来抑制RIPK1-RIPK3-MLKL轴。我们的研究突显了DMF在治疗与SIRS相关的疾病方面的潜在治疗应用。 © 2023 The Authors。发表于Elsevier Ltd。版权所有。
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PHARMACOLOGICAL RESEARCH
2023 Feb 14
LinFang,WeipingTian,...
Oncolytic adenovirus-mediated expression of CCL5 and IL12 facilitates CA9-targeting CAR-T therapy against renal cell carcinoma.
PHARMACOLOGICAL RESEARCH
Chimeric antigen receptor T-cell（CAR-T）在血液肿瘤中尤为突出，但在实体肿瘤中并不突出，这主要是基于复杂的肿瘤免疫微环境。溶瘤病毒（OVs）是一种新兴的辅助治疗方法。OVs可以激活肿瘤病灶，诱导抗肿瘤免疫反应，从而增强CAR-T细胞的功能，可能提高治疗成功率。在本研究中，我们结合了针对碳酸酐酶9（CA9）的CAR-T细胞和携带趋化因子（C-C motif）配体5（CCL5）的溶瘤腺病毒（OAV），细胞因子白细胞介素-12（IL12），以探索这种组合策略的抗肿瘤效果。数据显示，Ad5-ZD55-hCCL5-hIL12能够感染和复制肾癌细胞系，并对裸鼠异种移植肿瘤产生适度的抑制作用。Ad5-ZD55-hCCL5-hIL12介导的IL12促进了CAR-T细胞中Stat4的磷酸化，并诱导CAR-T细胞分泌更多的干扰素-γ。我们还发现，Ad5-ZD55-hCCL5-hIL-12与CA9-CAR-T细胞的结合显著增加了CAR-T细胞在肿瘤中的浸润，延长了小鼠的存活时间，并抑制了免疫缺陷小鼠的肿瘤生长。Ad5-ZD55-mCCL5-mIL-12也能增加CD45+ CD3+ T细胞的浸润，延长免疫活性小鼠的存活时间。这些结果为溶瘤腺病毒和CAR-T细胞的组合提供了可行性，其展示了CAR-T治疗实体肿瘤的充分潜力和前景。版权所有 ©2023年作者。由Elsevier Ltd.出版发行。保留所有权利。
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