肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

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宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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NATURE BIOTECHNOLOGY

PeterJChockley,Jorge...

Synapse-tuned CARs enhance immune cell anti-tumor activity.

NATURE BIOTECHNOLOGY

嵌合抗原受体（CAR）技术已经被临床应用于治疗血液恶性肿瘤；然而，实体肿瘤仍然对CAR治疗具有抵抗力。自然杀伤（NK）细胞可能是CAR导向方法的最优免疫细胞类别，因为它们天然具备抗肿瘤功能。在本研究中，我们试图通过向CAR添加一个细胞内支架蛋白结合位点来调整CAR免疫突触。我们采用了PDZ结合基序（PDZbm），它能够产生额外的支架交联，增强突触形成和NK CAR细胞极化。这种CAR设计的综合效果在体内外导致了效应细胞功能的增强。此外，我们使用T细胞并观察到类似的全局效应增强。突触调谐的CAR免疫细胞表现出增强的突触强度、分泌的细胞因子数量和丰度、对肿瘤细胞的增强杀伤能力以及在多种不同肿瘤模型中的延长生存时间，包括实体肿瘤。© 2023年。作者授权Springer Nature America，Inc.独家使用。

NATURE BIOTECHNOLOGY

JensFüllgrabe,Walraj...

Simultaneous sequencing of genetic and epigenetic bases in DNA.

NATURE BIOTECHNOLOGY

DNA 包含存储于遗传和表观遗传基础中的分子信息，这两者对于我们理解生物学至关重要。大多数 DNA测序方法要么研究遗传学，要么关注表观遗传学，因此无法捕捉完整的信息。广泛用于检测表观遗传基础的方法无法捕捉常见的 C-to-T突变，也无法区分 5-甲基胞嘧啶和 5-羟甲基胞嘧啶。我们提出了一种单碱基分辨率测序方法，可以在一次工作流程中同时测序完整的遗传信息和最常见的两种胞嘧啶修饰。复制 DNA 后，碱基经过酶促转化，将原始链和副本链的碱基进行耦合解码，提供分阶段的数码输出。我们对人类基因组 DNA 和来自癌症患者血样的细胞游离 DNA 进行了演示。这种方法准确、需要低 DNA输入量，并具有简单的工作流程和分析管道。同时、分阶段阅读遗传和表观遗传基础可以提供关于存储于基因组中的信息更完整的图像，并在生物医学领域得到广泛应用。 © 2023. 作者（或合著者)。

NATURE BIOTECHNOLOGY

JoonhaKwon,JunhoKang...

Single-cell mapping of combinatorial target antigens for CAR switches using logic gates.

NATURE BIOTECHNOLOGY

鉴定能区分癌细胞与正常周围组织细胞的最佳靶抗原仍是切费融合抗原受体（CAR）细胞疗法用于具有肿瘤内异质性的肿瘤的关键挑战。在本研究中，我们通过构建一个单细胞表达图谱，将组织复杂性解析到单个细胞的水平上，该图谱整合了来自412个肿瘤和12个正常器官的约1.4百万个肿瘤、渗透肿瘤的正常细胞和参考正常细胞。我们使用随机森林和卷积神经网络的两步筛选方法，选择最能区分恶性和正常单个细胞的基因对。基于成对基因在单个单个细胞上的组合表达模式，评估了与、或、非逻辑门所需的肿瘤覆盖率和特异性。单细胞转录组耦合表位分析验证了在卵巢癌和结直肠癌中鉴定的与、或和非开关目标。© 2023年。作者（们）独家许可Springer Nature America，Inc.。

NATURE BIOTECHNOLOGY

DelilahHendriks,JosF...

Engineered human hepatocyte organoids enable CRISPR-based target discovery and drug screening for steatosis.

NATURE BIOTECHNOLOGY

已注册的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）药物不足的部分原因是由于缺乏与人体相关的模型，以用于发现目标和筛选化合物。本文利用人胚肝细胞器官模型来模拟NAFLD的第一阶段——脂肪变性，代表三种不同触发因素：游离脂肪酸负荷、个体间遗传变异（PNPLA3 I148M）以及单基因脂质紊乱（APOB和MTTP突变）。药物候选物的筛选揭示了有效解决脂肪变性的化合物。有效药物的机制评估揭示了脂肪新生抑制作为汇合的分子途径。我们提出了FatTracer，一种CRISPR筛选平台，用于识别使用APOB-/-和MTTP-/-器官模型的脂肪变性调节剂和潜在靶点。从35个涉及脂质代谢和/或NAFLD风险的基因中筛选，FADS2（脂肪酸脱饱和酶2）成为肝脏脂肪变性的一个重要决定因素。增强FADS2表达会增加多不饱和脂肪酸丰度，从而减少脂肪新生。这些器官模型可以促进脂肪变性病因和药物靶点的研究。©2023年作者。

NATURE BIOTECHNOLOGY

DanielCKirouac,ColeZ...

Deconvolution of clinical variance in CAR-T cell pharmacology and response.

NATURE BIOTECHNOLOGY

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的扩增和持续时间在患者间差异很大，预测着药效和毒性。然而，致病机制和患者差异的临床结果尚不明确。在本研究中，我们开发了一个数学描述T细胞反应的模型，其中记忆细胞、效应细胞和疲劳细胞状态之间的转换由肿瘤抗原介导的协调调控。该模型使用来自不同血液恶性肿瘤的CAR-T产品的临床数据进行训练，并确定记忆细胞的周转速率和效应因子的细胞毒性作为临床反应的主要决定因素的细胞内差异。使用机器学习工作流程，我们证明了产品内在差异可以根据预输注转录组准确预测患者的临床结果，额外的药理学变异来自细胞与患者肿瘤的相互作用。我们发现，在三个指标中的两个CD19靶向的CAR-T产品中，转录标记优于T细胞免疫表型学作为临床反应预测，从而推动了预测性CAR-T产品开发的新一阶段。©2023。作者们。

NATURE MEDICINE

JunTian,JonathanHChe...

Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial.

NATURE MEDICINE

虽然BRAF抑制剂与EGFR和/或MEK抑制剂的联合治疗改善了BRAFV600E结直肠癌（CRC）的临床疗效，但响应率仍然较低且缺乏持久性。预临床数据表明，BRAF / MAPK途径抑制可能增强肿瘤免疫反应。我们进行了一项概念验证的单臂2期临床试验，观察仅用PD-1、BRAF和MEK抑制与sparatlizumab（PDR001）、达伯布尼和曲美替尼联合使用治疗37例BRAFV600E CRC患者。主要终点是总响应率，次要终点是无进展生存期、疾病控制率、响应持续时间和总生存期。该研究在所有患者中获得了一项确认的响应率（24.3％；在微卫星稳定患者中为25％），而且相对于仅靶向BRAF的组合治疗的历史对照组，持久性更为有利。23例配对的治疗前和第15天治疗中的肿瘤活检的单细胞RNA测序显示，在临床结果更好的患者中，肿瘤细胞内在免疫程序的诱导更高，MAPK抑制更完全。与患者匹配的器官样本内的免疫程序诱导与MAPK抑制程度相关。这些数据提示MAPK抑制和免疫反应之间存在潜在的肿瘤细胞内协同机制，在CRC中进一步优化靶向和免疫联合治疗的临床评估是值得的。ClinicalTrials.gov注册：NCT03668431。©2023. The Author(s)。

NATURE MEDICINE

YanSong,BoZhang,DaoX...

First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial.

NATURE MEDICINE

晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线系统治疗选项有限。在这项多中心、双盲的3期试验中，共有551名先前未治疗的局部晚期或转移性ESCC患者和PD-L1组合阳性评分≥1的患者随机（2:1）接受标准治疗：Serplulimab（一种抗PD-1抗体，3mg/kg）或安慰剂（第1天），加上顺铂（50 mg/m2）（第1天）和连续输注5-氟尿嘧啶（1,200 mg/m2）（第1和第2天），每两周一次。该研究达到了主要终点。在由盲审无关的放射学评估委员会进行的疾病进展无进展生存期（PFS）的预先规定的最终分析中，Serplulimab治疗组加化疗与安慰剂治疗组加化疗相比显著改善了PFS（中位PFS分别为5.8个月和5.3个月；风险比为0.60；95%置信区间为0.48-0.75；P＜0.0001）。在经过预先规定的中期总生存（OS）分析后，serplulimab加化疗也与安慰剂加化疗相比显著延长了OS（中位OS分别为15.3个月和11.8个月；风险比为0.68；95%置信区间为0.53-0.87；P = 0.0020）。在Serplulimab加化疗组和安慰剂加化疗组中，分别有201名（53%）和81名（48%）患者出现3级或更高的治疗相关不良事件。每两周一次给予Serplulimab加化疗可显著改善先前未治疗，PD-L1阳性的晚期ESCC患者的PFS和OS，并具有可管理的安全性。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT03958890）。© 2023.作者（们）。

NATURE MEDICINE

JeroenvanDorp,Christ...

High- or low-dose preoperative ipilimumab plus nivolumab in stage III urothelial cancer: the phase 1B NABUCCO trial.

NATURE MEDICINE

NABUCCO试验1B期1队对于III期尿路上皮癌（UC）患者进行了探究，发现术前使用伊匹单抗加尼伏利莫治疗可显著提高病理学全程反应（pCR）的率高。在2队中，我们的目标是针对个体情况调整剂量并优化治疗反应。另外，我们还报告了2队的次要终点，包括疗效和可耐受性，并探讨了尿和血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的术前缺失与两个队列中临床结果的关联。30名患者接受了两个疗程，其中2A队接受伊匹单抗3毫克/千克加尼伏利莫1毫克/千克治疗，2B队在伊匹单抗1毫克/千克加尼伏利莫3毫克/千克治疗后都接受了尼伏利莫3毫克/千克的治疗。观察到，2A队有6例（43%）病人出现了pCR，而2B队只有1例（7%）病人出现pCR。尿ctDNA缺失与膀胱内的pCR呈正相关，而与无进展存活期（PFS）无关。血浆ctDNA缺失与pCR（奥罕指数为45.0，95%置信区间（CI）为4.9-416.5），以及PFS（风险比为10.4，95% CI为2.9-37.5）呈正相关。我们的数据表明，在III期UC患者中需使用高剂量的伊匹单抗加尼伏利莫进行治疗，并且血浆ctDNA的缺失可以预示PFS。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03387761 © 2023。本文作者授权Springer Nature America，Inc.独家发行。

NATURE MEDICINE

HatemSoliman,DeannaH...

Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer: a phase 2 trial.

NATURE MEDICINE

Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一种致癌病毒，被假设能够增强三阴性乳腺癌（TNBC）对新辅助化疗（NAC）的反应。本文描述了T-VEC联合NAC（ClinicalTrials.gov ID：NCT02779855）的二期试验。阶段2-3 TNBC患者接受了5次肿瘤内T-VEC注射，与紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺一起使用，并进行手术评估剩余癌症负担指数（RCB）。主要终点是RCB0率。次要终点是RCB0-1率、复发率、毒性和免疫相关。共评估了37名患者。常见的T-VEC毒性包括发热、寒战、头痛、疲劳和注射部位疼痛。NAC毒性如预期。发生了4起血栓栓塞事件。主要终点达到了估计的RCB0率=45.9％和RCB0-1描述性率=65％。2年无病生存率为89％，RCB0-1患者没有复发。治疗期间的免疫激活与反应相关。 TNBC中的T-VEC加NAC可能增加RCB0-1率。这些结果支持继续研究T-VEC加NAC治疗TNBC。©2023年。作者（s）在Springer Nature America，Inc.的专属许可下发表。

NATURE MEDICINE

Björn-ErikOleJensen,...

In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

NATURE MEDICINE

尽管迄今为止已经发表了两位病人的科学证据表明CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植（HSCT）可以治愈人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1），但治愈的免疫和病毒学相关知识仍然有限。在这里，我们描述了一例经过谨慎监测的53岁男性患者的长期HIV-1缓解情况，经过异基因CCR5Δ32/Δ32 HSCT治疗急性髓性白血病后，他接受了超过9年的监测。尽管在外周T细胞亚群和组织样本中检测到零散的HIV-1 DNA痕迹，但重复的体外定量和体内增殖实验在人性化小鼠中未发现可复制的病毒。低水平的免疫活化和衰退的HIV-1特异性体液和细胞免疫反应表明没有持续抗原产生。在分析性治疗中断四年后，缺乏病毒反弹和HIV-1抗原持续的免疫学相关因素是CCR5Δ32/Δ32 HSCT治疗后HIV-1治愈的有力证据。©2023 年。作者。