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肿瘤
Nature Chemical Biology
2023 Feb 02
AtsunoriKaneshige,Lo...
A selective small-molecule STAT5 PROTAC degrader capable of achieving tumor regression in vivo.
Nature Chemical Biology
信号转导和激活因子5（STAT5）是一种具有吸引力的治疗靶点，但成功地针对STAT5进行治疗已被证明是困难的。在此，我们报道了AK-2292的研发，它是第一种有效且选择性的小分子降解剂，可以降解STAT5A和STAT5B亚型。AK-2292具有卓越的选择性，可以选择性地降解STAT5A/B蛋白，而不影响其他STAT蛋白和超过6,000种非STAT蛋白，从而导致对细胞中STAT5活性的选择性抑制。AK-2292能够有效地在正常小鼠组织和人类慢性髓性白血病（CML）异种移植组织中诱导STAT5的消耗，并在能够耐受的剂量表中在两个CML异种移植小鼠模型中实现肿瘤退化。AK-2292不仅是一个强大的研究工具，可以用来研究STAT5的生物学和选择性STAT5蛋白消耗和抑制的治疗潜力，还是向最终发展STAT5靶向治疗的一个有前途的主导化合物。©2023.作者（们）在Springer Nature America, Inc.的独家许可下进行。
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Nature Chemical Biology
2023 Feb 06
ANikolaivonKrusensti...
Identification of essential sites of lipid peroxidation in ferroptosis.
Nature Chemical Biology
铁死亡是一种依赖于铁和脂质过氧化的细胞死亡形式，为药物耐受性癌症的潜在治疗途径提供了可能，并可能在一些退行性疾病的病理过程中起作用。确定对于铁死亡必不可少的亚细胞膜和它们的过氧化序列将阐明药物发现策略和与铁死亡相关的疾病机制。在本研究中，我们使用荧光和受激拉曼散射成像来检查调节铁死亡的化合物的结构活性分布关系。我们发现，虽然各种亚细胞膜中的脂质过氧化可以诱导铁死亡，但内质网（ER）膜是脂质过氧化的关键部位。我们的结果表明，在铁死亡期间，膜过氧化的有序进展模型首先在ER膜中积累，随后在质膜中积累。因此，设计针对ER的铁死亡抑制剂和诱导剂可以用于在经历铁死亡的细胞中最佳地控制脂质过氧化动态。© 2023. 作者，独家许可Springer Nature America，Inc.
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Nature Chemical Biology
2023 Mar
AlexReed,TimothyWare...
TMEM164 is an acyltransferase that forms ferroptotic C20:4 ether phospholipids.
Nature Chemical Biology
Ferroptosis是一种依赖于铁的细胞死亡形式，由多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂氧化驱动。大规模基因筛选揭示了PUFA醚磷脂（ePLs）在促进ferroptosis中的专门作用。然而，对参与PUFA-ePL生产的酶的理解仍然不完整。在这里，我们使用遗传依赖地图路径挖掘、AlphaFold导向的结构预测和有针对性的脂质组学的组合，展示了尚未表征的跨膜蛋白TMEM164-已经显示其基因消融保护细胞免受ferroptosis-是一种半胱氨酸活性中心酶，可选择性地将C20:4酰基链从磷脂酰胆碱转移到裂解ePLs以产生PUFA ePLs。在一组ferroptosis敏感的癌细胞系中去除TMEM164基因导致C20:4 ePL选择性降低，对C20:4二酰基PL的影响最小，这种脂质谱产生了一系列不同程度的ferroptosis保护作用，支持C20:4 ePLs在这种细胞死亡形式中的重要但具有情境化的作用。©2023年作者独家授权给Springer Nature America， Inc。
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Nature Chemical Biology
2023 Feb 23
NarekDarabedian,Wenz...
Depletion of creatine phosphagen energetics with a covalent creatine kinase inhibitor.
Nature Chemical Biology
肌酸激酶（CK）在能量需求增加的时期，例如在快速的合成代谢和生长期，提供局部的ATP产生。因此，肌酸能量已经成为许多快速增殖癌症的主要代谢负担。目前尚不清楚CK是否能作为治疗靶点，因为尚未开发出有效且具有选择性的CK抑制剂。在这里，我们利用所有CK亚型中都存在的一个活性位点半胱氨酸来开发选择性共价抑制剂CKi以抑制肌酸磷酸灰化作用。通过深度化学蛋白质组学，我们发现CKi在细胞中选择性地与CKs的活性位点半胱氨酸结合。CKi与肌酸激酶B的共结晶结构表明了活性位点的抑制，从而防止双向磷酸转移。在细胞中，CKi及其类似物选择性地迅速降低肌酸磷酸，仅对CK依赖性的急性髓性白血病产生毒性作用。最后，我们使用CKi揭示了CKs在调节巨噬细胞的前炎性细胞因子产生中的重要作用。 ©2023.此作者，根据Springer Nature America，Inc.的独家许可。
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NATURE CELL BIOLOGY
2023 Feb
TongLiu,ZhengWang,Le...
Nucleus-exported CLOCK acetylates PRPS to promote de novo nucleotide synthesis and liver tumour growth.
NATURE CELL BIOLOGY
昼夜节律失调与癌症发展有关。但是，癌性受体酪氨酸激酶是否调节昼夜节律仍不清楚。我们在这里证明了受体酪氨酸激酶激活可促进CK2介导的CLOCK S106磷酸化和随后的CLOCK-BMAL1二聚体解离，抑制肝细胞癌（HCC）细胞下游基因表达。此外，CLOCK S106磷酸化暴露其核输出信号，以绑定Exportin1进行核输出。细胞质中的CLOCK乙酰化PRPS1/2 K29并阻止HSC70介导的和溶酶体依赖的PRPS1/2降解。稳态的PRPS1/2促进新生核苷酸合成和HCC细胞增殖和肝脏肿瘤生长。此外，CLOCK S106磷酸化和PRPS1/2 K29乙酰化与人类HCC样本中的HCC差生存率呈正相关。这些发现揭示了一个关键的机制，即癌性信号抑制了规范的CLOCK转录活性，并同时赋予CLOCK重要的兼职功能，以促进核苷酸合成和肿瘤生长。©2023年。作者（们）在Springer Nature有限公司专有许可下这样做。
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NATURE CELL BIOLOGY
2023 Feb
ChengshengWu,TahaRak...
Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation.
NATURE CELL BIOLOGY
定义肿瘤发生的驱动因素可以提供控制癌症进展的机会。本文报告了在胰腺癌细胞暴露于环境压力或化疗时，赖氨酸磷酸酯酸受体4（LPAR4）在短时间内上调，促进环境压力耐受、药物耐受、自我更新和肿瘤发生。胰腺癌细胞通过下调一个肿瘤抑制因子miR-139-5p来应对压力并获得LPAR4表达。即使在没有外源性赖氨酸磷酸酯酸的情况下，表达LPAR4的肿瘤细胞也显示出富含细胞外基质的基因增加，这些基因已被证实是癌症干性的驱动因素。机制上，通过LPAR4 / AKT / CREB轴升高纤维连接蛋白在LPAR4诱导的肿瘤发生和压力耐受中是不可或缺的。此外，通过α5β1或αVβ3整合素与含有纤维连接蛋白的基质结合可以向LPAR4阴性细胞传递应激耐受性。因此，应激或药物诱导的LPAR4增强了富含纤维连接蛋白的细胞自主产生，使细胞能够在“隔离应激”中存活，并通过创建自己的肿瘤发生基质来弥补缺乏基质来源的因素。 © 2023年作者，专为Springer Nature Limited独家许可。
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NATURE CELL BIOLOGY
2023 Feb
YuanGao,Xue-YanHe,Xi...
ETV6 dependency in Ewing sarcoma by antagonism of EWS-FLI1-mediated enhancer activation.
NATURE CELL BIOLOGY
EWS-FLI1融合癌蛋白失去调节转录作用，引发儿童肿瘤伊万氏肉瘤。本文中，我们使用基于领域的CRISPR筛选技术，证明转录抑制剂ETV6是该肿瘤中的一个独特依赖因子。通过生化分析和表观遗传学研究，我们展示ETV6与富含短GGAA重复序列的选择性DNA元素竞争结合。当禁用ETV6时，EWS-FLI1取代并过度激活这些顺式作用元素，促进间充质分化，并将SOX11作为关键下游靶点。我们还展示通过使用优势干扰肽抑制ETV6，模拟这些效应并抑制伊万氏肉瘤在体内的生长。这些发现揭示了通过基因组占据重编程来靶向ETV6作为消除EWS-FLI1癌蛋白的策略。©2023年，作者（们），在Springer Nature有限公司的独家许可下。
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NATURE CELL BIOLOGY
2023 Feb
DianaYLu,JanaMEllega...
The ETS transcription factor ETV6 constrains the transcriptional activity of EWS-FLI to promote Ewing sarcoma.
NATURE CELL BIOLOGY
转录因子（TF）常常在癌症中发生突变。儿科肿瘤全基因组变异较少，但TFs经常携带影响，提供了精确研究支持突变TF驱动致癌的转录电路的背景。一个广泛相关的机制引起了强烈关注，涉及突变TF能够劫持野生型特异性TF进行自我强化的转录电路的能力。然而，尚不知道这种特定类型的电路在所有突变TF驱动的癌症中是否同样关键。在这里，我们描述了一种促进Ewing肉瘤的另一个但核心的转录机制，其中对融合TF EWS-FLI活动的限制有助于支持癌症生长，而不是强化。我们发现ETV6是这种疾病的关键TF依赖性，因为它具有反直觉的作用，能够抑制EWS-FLI的转录输出。这项工作发现了一个以前未描述的促进癌症的转录机制。©2023。作者。
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NATURE CELL BIOLOGY
2023 Jan 30
AaronJHuebner,Rebecc...
Dissection of gastric homeostasis in vivo facilitates permanent capture of isthmus-like stem cells in vitro.
NATURE CELL BIOLOGY
腺胃由称为胃体和胃窦的两个再生隔间组成，我们对于维持这些组织的转录网络的理解还不完整。在这里，我们展示了在胃体和胃窦中具有相同功能角色的细胞类型具有相似的转录状态，包括难以确定的峡部干细胞。为了进一步研究峡部，我们开发了一个单层二维（2D）培养系统，由能够分化成几种胃细胞类型的Wnt响应的峡部样细胞不断维持。重要的是，2D培养可以转化为传统的三维器官样体，模拟体内胃上皮细胞的可塑性。最后，我们利用2D培养系统展示了Sox2在生成肠腺染色细胞方面既必要又充分。综上所述，我们的数据提供了有关胃内环境稳态的重要见解，建立了一个可处理的培养系统以捕捉峡部细胞，并揭示了Sox2在肠腺染色细胞中的作用。 © 2023年。作者（们）独家授权Springer Nature Limited。
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NATURE CELL BIOLOGY
2023 Feb
XiaohuaHu,XiaopingWu...
Nuclear condensates of YAP fusion proteins alter transcription to drive ependymoma tumourigenesis.
NATURE CELL BIOLOGY
HIPPO-YAP融合蛋白的细胞核定位已被认为与上脑室室管膜瘤的发生有关。然而，我们在这里意外发现，患者来源的YAP融合蛋白（YAP-MAMLD1和C11ORF95-YAP）的液-液相分离，而非细胞核定位，是神经祖细胞形成室管膜瘤的基础。突变和嵌合体实验表明，本质无序区域促进YAP融合蛋白向核状无膜凝体寡聚化。YAP融合蛋白与转录激活子GCN4的卷曲-卷曲结构域诱导寡聚化和核状无膜凝体形成，促进室管膜瘤形成。YAP-MAMLD1将转录因子和共激活子（包括BRD4、MED1和TEAD）浓缩在凝体中，同时排除转录抑制性PRC2，并诱导促进转录和致癌编程的长程增强子-启动子相互作用。阻断凝体介导的转录共激活子活性可抑制肿瘤发生，表明液相分离对YAP融合蛋白致癌活性在室管膜瘤中发挥至关重要的作用。包含本质无序区域特征的YAP融合在人类肿瘤中很常见，因此核状无膜凝体可能成为治疗YAP融合引发癌症的靶点。© 2023年。作者（们）独家授权Springer Nature Limited。
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