肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

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宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

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眼部黑色素瘤

MOLECULAR PHARMACEUTICS

ZhaominTang,ShutingJ...

H2O2 Self-Supplying and GSH-Depleting Nanocatalyst for Copper Metabolism-Based Synergistic Chemodynamic Therapy and Chemotherapy.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

化学动力疗法（CDT）是一种使用费托催化剂将内源性过氧化氢（H2O2）转化为羟基自由基(·OH)的治疗癌症的有前途的策略，然而，内源性H2O2和谷胱甘肽（GSH）过量表达不足以使其效率令人满意。在此，我们介绍一种智能纳米催化剂，它由铜过氧化物纳米点和DOX-载有介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）（DOX@MSN@CuO2）组成，可以自我补充外源性H2O2并响应特定的肿瘤微环境（TME）。在被内吞到肿瘤细胞后，DOX@MSN@CuO2最初分解成Cu2+和外源性H2O2在弱酸性的TME中生成。随后，Cu2+与高浓度的GSH反应，引起GSH耗竭并将Cu2+还原为Cu+。接下来，生成的Cu+与外源性H2O2发生费托样反应，以加速毒性·OH的产生，该物质表现出快速的反应速率，并负责肿瘤细胞凋亡，从而增强CDT的效果。此外，DOX从MSNs中成功传递，实现了化疗和CDT的整合。因此，这种优秀的策略可以解决由于有限的H2O2和GSH过表达而导致CDT疗效不足的问题。整合H2O2的自我补给和GSH消除增强CDT，并且DOX引起的化疗使DOX@MSN@CuO2在体内具有有效的抑制肿瘤生长的特性，并且副作用最小。

MOLECULAR PHARMACEUTICS

AparnaRaghavacharCha...

Design of a Tumor Binding GMCSF as Intratumoral Immunotherapy of Solid Tumors.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

下一代癌症免疫疗法可能会利用免疫增强剂来选择性地激活宿主免疫系统对抗肿瘤细胞。抑制免疫抑制的检查点抑制剂（CPI），如抗PD1/PDL-1，已经显示出前所未有的成功，但只对具有已经“热”的（免疫原性）肿瘤的20-30%的患者有效。在这方面，肿瘤内注射免疫增强剂是一种有前途的方法，因为它们可以与CPI协同作用，通过诱导肿瘤内的免疫刺激来克服对免疫疗法的抵抗。其中一种免疫增强剂是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），它的功能是在肿瘤中招募和激活抗原呈递细胞（树突状细胞），从而引发抗肿瘤免疫反应。然而，GM-CSF的关键问题是缺乏功效和由GM-CSF从肿瘤组织渗漏引起的系统毒性风险。我们设计了肿瘤保留型GM-CSF，这些GM-CSF既安全又强效，可用于局部治疗实体肿瘤。工程GM-CSF（eGM-CSF）通过基因重组将肿瘤-ECM（细胞外基质）结合肽与GM-CSF融合而成。eGM-CSF在体外和体内均表现出增强的肿瘤结合和强效的免疫活性。在肿瘤内注射后，肿瘤保留型的eGM-CSF持续存在于肿瘤中，从而减轻了系统毒性，并引发局部免疫激活，有效地将不响应免疫的“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。

MOLECULAR PHARMACEUTICS

RahelHWallimann,Patr...

Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry─A Valid Method for the Characterization of Metal Conjugates in View of the Development of Radiopharmaceuticals.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

这项研究探讨了电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）是否可作为非放射性金属共价物的体外和体内特征化方法，以预测类似放射性药物的性质。在一个“概念证明”研究中，分别将针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的[175Lu]Lu-PSMA-617和[159Tb]Tb-PSMA-617与它们各自的放射标记类似物[177Lu]Lu-PSMA-617（PLUVICTO，诺华）和[161Tb]Tb-PSMA-617进行比较。细胞样品的ICP-MS和传统的γ计数显示（放射性）金属共价物的体外摄取和内化的结果几乎相同（两种技术之间的绝对差异小于6%），无论使用哪种方法。在体内，注射[175Lu]Lu-/[177Lu]Lu-PSMA-617（41±6％ID/g和44±12％IA/g，分别）和[159Tb]Tb-/[161Tb]Tb-PSMA-617（44±5％ID/g和44±5％IA/g，分别），在PSMA阳性PC-3 PIP肿瘤移植体内发现相同的摄取量。此外，还发现在达到受体饱和的器官（如肾脏）中，使用相同比例的（放射性）金属标记和未标记的连接物对两种方法获得相等的数据是至关重要的（注射后1小时，分别为12±2％ID/g和10±1％IA/g）。本研究的数据表明，高灵敏度的ICP-MS可可靠地和预测性地量化用稳定金属同位素标记的化合物在临床前研究中获得的细胞和组织样本。因此，它可以作为检测放射性配基的现有γ计数方法的有效替代品。

MOLECULAR PHARMACEUTICS

ShaliniGautam,DishaM...

Self-Assembled Redox-Sensitive Polymeric Nanostructures Facilitate the Intracellular Delivery of Paclitaxel for Improved Breast Cancer Therapy.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

已提出一种针对转移性乳腺癌的靶向协同联合治疗的双层方法。首先，通过碳酰二亚胺（CDI）偶联化学反应，使用桦皮酸-二硫化物-d-α-生育酚聚（乙二醇）琥珀酸酯（BA-Cys-T）制备了紫杉醇（PX）负载的氧化还原敏感自组装胶束系统。其次，通过半胱氨酸间距在TPGS上化学地锚定了透明质酸（HA-Cys-T），实现CD44受体介导的靶向作用。我们已经确定，PX和BA在摩尔比为1：5时具有显著的协同作用，组合指数为0.27。综合系统包括BA-Cys-T和HA-Cys-T（PX/BA-Cys-T-HA），其摄入量比PX/BA-Cys-T高得多，表明有优先的CD44介导的摄入，且能够在高谷胱甘肽浓度的刺激下快速释放药物。PX/BA-Cys-T-HA的细胞凋亡率为42.89%，明显高于BA-Cys-T（12.78%）和PX/BA-Cys-T（33.38%）。此外，当在MDA-MB-231细胞系中测试时，PX/BA-Cys-T-HA表现出显著提高的细胞周期阻滞、改善的线粒体膜电位去极化以及诱导过多产生的ROS。定向微粒的体内给药显示出改善的药代动力学参数和对4T1诱导的肿瘤负荷BALB/c小鼠的显著肿瘤生长抑制作用。总体而言，该研究表明PX/BA-Cys-T-HA在实现对转移性乳腺癌的时间和空间靶向治疗方面具有潜在作用。

MOLECULAR PHARMACEUTICS

YuWang,HaotianZhang,...

An Engineered Design of Self-Assembly Nanomedicine Guided by Molecular Dynamic Simulation for Photodynamic and Hypoxia-Directed Therapy.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

为了克服肿瘤治疗中的低氧屏障，我们合成了一种紫杉醇的低氧活化前药（DTX-PNB），并将其自组装与吲哚菁绿（ICG）结合，形成组合纳米药物ISDNN。通过分子动力学模拟的指导，可以准确控制ISDNN的构建，实现均匀尺寸分布和高达90％的药物载荷。在低氧肿瘤环境中，ISDNN发挥ICG介导的光动力治疗作用，并加剧低氧状况以促进DTX-PNB激活进行化疗，从而提高抗肿瘤效果。

MOLECULAR PHARMACEUTICS

XavierPepin,VivienMc...

Acalabrutinib Maleate Tablets: The Physiologically Based Biopharmaceutics Model behind the Drug Product Dissolution Specification.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

阿卡布鲁替尼麦酸盐片相比于阿卡布鲁替尼胶囊具有更好的配方优化，因为它们可以在有或无酸还原剂的情况下进行剂量，从而让更多的癌症患者受益。药物产品的溶出度规范是根据药品安全性、药效和体外性能等所有可用信息来确定的。此外，本着为确保所有患者安全和有效的考虑，还开发了基于生理药物动力学的阿卡布鲁替尼麦酸盐片模型，该模型基于此前发表的阿卡布鲁替尼胶囊模型而建立，以确保所提出的药品产品溶出度规范。该模型经过了构建、验证，还用于预测溶出速度低于临床目标的虚拟批次的暴露情况。将曝光预测和PK-PD模型相结合，可以证明所提出的药品产品溶出度规范是可接受的。这些模型的结合使得安全空间更大，而不仅仅考虑生物等效性。

MOLECULAR PHARMACEUTICS

ShotaWarashina,Hirok...

Two-Chain Mature Hepatocyte Growth Factor-Specific Positron Emission Tomography Imaging in Tumors Using 64Cu-Labeled HiP-8, a Nonstandard Macrocyclic Peptide Probe.

MOLECULAR PHARMACEUTICS

两链肝细胞生长因子（tcHGF），成熟的HGF形式，与恶性肿瘤和抗癌药物抗性相关，其定量是癌症诊断的重要指标。在肿瘤中，活化的tcHGF几乎不排出到全身循环中，表明tcHGF是分子成像使用正电子发射断层扫描（PET）的优秀靶点。我们最近发现HGF抑制肽-8（HiP-8），它与人类tcHGF具有纳摩尔亲和力。本研究旨在调查基于HiP-8的PET探针在人类HGF基因敲入人性化小鼠中的有用性。使用交叉桥环状磺酰胺螯合物CB-TE1K1P合成了64Cu标记的HiP-8分子。基于放射高性能液相色谱法的代谢稳定性分析显示，至少在15分钟内，超过90％的探针以完整形式存在于血液中。在PET研究中，双肿瘤小鼠中，hHGF过表达肿瘤与hHGF阴性肿瘤相比，显著选择性显示了。标记的HiP-8累积到过表达hHGF的肿瘤中，被竞争性抑制显著降低。此外，磷酸化的MET / HGF受体的放射性和分布与组织中的HiP-8共定位。这些结果表明，64Cu标记的HiP-8探针适用于体内tcHGF成像，分泌蛋白如tcHGF可以成为PET成像的靶点。

Molecular Systems Biology

AbelSousa,AurelienDu...

Pan-Cancer landscape of protein activities identifies drivers of signalling dysregulation and patient survival.

Molecular Systems Biology

癌细胞中的基因改变会触发致癌转化，这一过程大多由激酶和转录因子 (TF) 活动的调节失调所介导。虽然成千上万个肿瘤的突变谱已被广泛研究，但蛋白活性的测量直到最近才得以技术上的限制。我们编制了1,110个肿瘤和77个细胞系的匹配基因组学和 (磷酸)蛋白质组测量的公共数据，用来估计218个激酶和292个TF的活性变化。激酶和TF活性的共调控反映了先前已知的调节关系，使我们能够解析癌症信号变化的遗传驱动因素。我们发现，功能丧失突变通常不会与下游靶标的失调相关联，表明经常存在补偿机制。最后，我们确定了在癌症亚型中差异最大的活性，并展示了这些活性如何与患者生存差异相关联。我们的结果为了解癌症蛋白质活性的调节失调及其对疾病严重程度的贡献提供了广泛的见解。© 2023 The Authors. 以 CC BY 4.0 许可条款发表。

Molecular Systems Biology

FabianFröhlich,LucaG...

Mechanistic model of MAPK signaling reveals how allostery and rewiring contribute to drug resistance.

Molecular Systems Biology

BRAF是可以受到治疗靶向作用的原癌基因典型代表，采用RAF和MEK抑制剂治疗BRAFV600E黑素瘤能够导致肿瘤迅速退化。然而，药物引起的重构会产生一种适应药物状态，据认为与获得性耐药和疾病复发有关。在本文中，我们使用基于能量的常微分方程（ODE）建模及蛋白质组、转录组和成像数据相结合的方法研究BRAFV600E黑素瘤细胞中适应性重构机制。我们开发了一种因果追踪ODE模型的方法，并确定了两个平行MAPK反应通路，由于蛋白聚合和药物结合的差异，这些通路对RAF和MEK抑制剂具有不同的敏感性。我们描述了这些通路以及即时-早期信号和转录反馈之间的时间尺度分离如何创造出一种状态，在这种状态下，RAS调节的MAPK通路可以在完全抑制BRAFV600E驱动的通路下被生长因子激活。预计本文方法的进一步发展将产生一种关于黑素瘤适应性耐药的统一模型。© 2023 The Authors. Published under the terms of the CC BY 4.0 license.

Molecular Systems Biology

LingxiaQiao,Saptarsh...

A circuit for secretion-coupled cellular autonomy in multicellular eukaryotic cells.

Molecular Systems Biology

癌症代表著複雜的自主系統，展示出在生長訊號方面的自給自足。自主生長是由於癌細胞能夠「分泌和感受」生長因子（GF）的能力所推動的：這是一種較不了解的現象。在本研究中，我們使用一種綜合計算和實驗方法，解析了一個反饋耦合的GTP酶迴路在分泌途徑中帶來的分泌耦合自主性的影響。當Ras超家族單聚物GTP酶Arf1和異三聚體GTP酶Giαβγ及其相應的GAP和GEF被GIV/Girdin耦合時，該迴路被組裝。這種蛋白質已知能夠在不同類型的癌症中推動侵略性特徵。迴路中的一個向前和兩個關鍵的負反饋迴路創建了閉環控制，允許兩個GTP酶互相協調，並將Arf1依賴的分泌所期望的開關狀態轉化為感受和分泌的意外的劑量反應對齊行為。這樣的行為轉化為細胞生存的自我維持，可通過刺激比例的分泌來實現。蛋白質體學研究和蛋白質-蛋白質相互作用網絡分析指出GF（例如表皮生長因子）是實現這種自我維持的關鍵刺激。研究結果突顯了癌細胞中兩個生物開關的增強耦合對於多尺度反饋控制實現生長因子分泌耦合自主性至關重要。© 2023作者。根據CC BY 4.0許可條款發布。