The metalloproteinase pregnancy-associated plasma protein A2 (PAPP-A2) cleaves insulin-like growth factor (IGF) binding proteins 3 and 5 to release bioactive IGF-I from its ternary complex. Patients with mutations in PAPP-A2 have growth failure and low free IGF-I despite elevated total IGF-I. We describe five-year treatment response to recombinant human IGF-1 (rhIGF-1) in a patient with PAPP-A2 deficiency, and the phenotype of PAPP-A2 deficiency in three siblings. 金属蛋白酶妊娠相关血浆蛋白A2（PAPP-A2）切割类胰岛素生长因子（IGF）结合蛋白3和5以释放生物活性IGF-I，从其三元复合物中释放生物活性IGF-I。患有PAPP-A2突变的患者具有生长障碍和低自由IGF-I，尽管总IGF-I升高。我们描述了一个PAPP-A2缺陷患者对重组人类IGF-1（rhIGF-1）的五年治疗反应，以及三个兄弟姐妹的PAPP-A2缺陷表型。 Two siblings (P2, P3) with PAPP-A2 deficiency were recruited for rhIGF-1 therapy at 120 mcg/kg subcutaneous twice daily, along with a third sibling (P1) for phenotyping. We evaluated efficacy and safety of rhIGF-1 therapy, including effect on metabolic measures and bone mineral density (BMD). 招募PAPP-A2缺陷的两个兄弟姐妹（P2、P3）接受120毫克/公斤皮下注射两次/天的rhIGF-1治疗，还有一个第三个兄弟姐妹（P1）用于表型分析。我们评估了rhIGF-1治疗的疗效和安全性，包括对代谢指标和骨密度（BMD）的影响。 Treatment with rhIGF-1 was started in 10.4y (P3) and 14.5y (P2) old brothers. P2 discontinued therapy due to pseudotumor cerebri. P3 continued rhIGF-1 for 5 years; HV increased (3.0 cm/y at baseline; 5.0-7.6 cm/y thereafter) as did height SDS (+0.6). P3's pubertal onset was at 12.4y. BMD height-adjusted-Z-score modestly improved for lumbar spine (+0.4), and decreased in forearm (-0.2) and hip (-0.3). All siblings had hyperinsulinemia. Impaired glucose tolerance (IGT) resolved in P1. P2 showed worsening glucose tolerance (2-hr glucose: 225 mg/dL). Impaired fasting glucose and hyperinsulinemia initially resolved for P3, but IGT (2-hr glucose: 152 mg/dL) developed during puberty. 治疗以rhIGF-1开始在现年10.4岁（P3）和14.5岁（P2）的兄弟身上进行。 P2因假性脑膜瘤而停止治疗。 P3接受了5年的rhIGF-1治疗； HV增加（基线为3.0厘米/年；此后为5.0-7.6厘米/年），身高SDS也增加（+0.6）。 P3的青春期始于12.4岁。躯干脊柱骨密度（BMD）高度调整Z得分小幅改善（+0.4），前臂（-0.2）和髋部（-0.3）BMD降低。所有兄弟姐妹都有高胰岛素血症。 P1的糖耐量受损（IGT）得到改善。 P2的糖耐量恶化（2小时血糖：225毫克/分升）。 起初，P3的空腹血糖和高胰岛素血症得到改善，但在青春期期间发生了IGT（2小时血糖：152毫克/分升）。 治疗rhIGF-1在PAPPA-2缺陷患者中适度改善了一个患者的线性生长，但没有真正追赶上。治疗与一名兄弟姐妹出现假性脑膜瘤有关。 rhIGF-1的初始骨密度和血糖模式改善在青春期期间没有保持。S. Karger AG，巴塞尔。

睾丸肾上腺残留肿瘤（TART）会增加男性经典先天性肾上腺增生症（CAH）患者不孕的风险。目前尚无一致的共识，关于从何时开始筛查睾丸超声以及筛查频率。此外，目前还不清楚患者及其父母是否了解TART的重要性。为了调查CAH男性团体对TART的认识、关注和筛查率，从2019年至2020年，CAH患者及其父母参与了在线问卷调查。对所有关于TART的问题进行了数据分析，利用Fisher确切概率推断其统计学意义。在123名回答者中，14名为CAH患者（年龄界于16至54岁之间），而109名为CAH患者的家长（儿子年龄从婴儿至37岁不等）。在所有参与者中，74％的人担心TART的可能性，48％曾与其内分泌学家讨论过TART，而42％知道CAH男性可能不孕。在这些主题上，受影响男性和家长的回答没有差异（p> 0.08）。在CAH男性回答者中，93％进行过至少一次睾丸超声检查，77％接受了多次检查。在家长回答者中，30％的儿子至少进行过一次睾丸超声检查，61％进行了多次检查。这两组中的频率、总数和首次进行睾丸超声检查的年龄均不一致。50％的男性CAH受访者和11％的儿子被转诊给泌尿科医生评估。虽然大多数受访者对TART感到担忧，但不到一半的人回忆起曾与内分泌学家讨论过这个问题，且不到一半的人了解不孕的可能性。虽然TART通常被医学治疗，但有几个受访者被转诊至泌尿科医生。为经典CAH男性患者的监测和管理制定标准化的患者教育和共识指南是必要的。S. Karger AG，巴塞尔。

化疗引起的周围神经病变（CIPN）是抗肿瘤药物（如紫杉醇）的主要剂量限制性副作用之一，其主要症状为疼痛。目前对于CIPN尚无有效治疗，可能导致癌症患者和幸存者长期发病率增加。神经免疫相互作用发生在CIPN疼痛中，并且已经被证明在CIPN疼痛的发展和进展以及CIPN疼痛的缓解方面都有作用。我们调查了激发型共刺激分子（ICOS）在小鼠中缓解CIPN疼痛的潜在作用。ICOS是一种免疫检查点分子，表达在激活的T细胞表面，促进T细胞的增殖和分化。我们发现，脑脊液内给予ICOS激动剂抗体（ICOSaa）可缓解紫杉醇引起的机械过敏，并促进雌性小鼠机械过敏的解决。ICOSaa的给予可减少之前以紫杉醇处理的小鼠脊髓星形胶质细胞增生和DRG卫星细胞胶质细胞增生。机械上皮敏感度的解决机制是通过增加背根神经节中白细胞介素10（IL-10）的表达来促进的。与这些观察结果一致，阻断IL-10受体（IL-10R）的活动可使ICOSaa治疗对雌性小鼠的机械上皮敏感度无效。 ICOSaa在神经病理性疼痛的范围内也可部分解决剩余神经损伤（SNI）模型的机械过敏。我们的研究支持这样的一个模型，ICOSaa的给予可引起白细胞介素10（IL-10）的表达，以促进雌性小鼠神经病理性疼痛的缓解。ICOSaa的治疗正在临床开发中用于实体瘤，鉴于我们在人类DRG中观察到的T细胞，ICOSaa疗法可以用于联合化疗-CIPN临床试验。© 2023.该作者。

艾滋病毒相关的隐球菌脑膜炎（HIV-CM）患者在经过CM的最佳治疗后，即使脑脊液（CSF）真菌培养为阴性，仍有持续的颅内炎症，这可能对中枢神经系统造成毁灭性影响。然而，对于经过最佳抗真菌治疗仍具有持续性颅内炎症的明确治疗策略尚未确定。我们确定了14例持续颅内炎症的HIV-CM患者，并进行了一项为期24周的前瞻性干预研究。所有参与者在28天的周期中的第1至21天内口服依托利麦德（25毫克）。随访持续24周，包括基线和第4、8、12和24周的访问。主要终点是依托利麦德治疗后临床表现、常规CSF参数和MRI结果的变化。对CSF细胞因子水平的变化进行了探索性分析。对至少接受一次依托利麦德的患者进行了安全性和疗效分析。在14名参与者中，11名患者完成了24周的随访。依托利麦德治疗后观察到快速的临床缓解。临床表现（发热、头痛、意识改变）在第4周完全逆转，并在随访期内保持稳定。在第4周观察到CSF白细胞（WBC）计数显著降低（P=0.009）。CSF中的中位蛋白质浓度从基线的1.4(0.7-3.2) g/L降低到第4周的0.9(0.6-1.4) g/L（P=0.004）。CSF中的中位白蛋白浓度从基线的79.2(48.4-149.8) mg/L降低到第4周的55.3(38.3-89.0) mg/L（P=0.011）。CSF中的WBC计数、蛋白水平和白蛋白水平保持稳定，并接近正常范围至第24周。在每次访问中，免疫球蛋白G、颅内压力（ICP）或氯离子浓度均未发生明显变化。脑MRI显示多发病变在治疗后吸收。随访24周期间，肿瘤坏死因子α、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素（IL）-6和IL-17A的水平显著降低。两名（14.3％）患者出现轻度皮疹，自行缓解。未观察到依托利麦德相关的严重不良事件。依托利麦德显著改善HIV-CM患者持续颅内炎症，并且耐受性良好，未观察到严重的不良事件。需要进行额外的随机对照研究以进一步验证这一发现。 ©2023年作者

尽管做出了相当努力，但缺血性卒中（IS）仍然是一个具有挑战性的临床问题。因此，基于其潜在分子机制发现有效的治疗和靶向药物对于有效的IS治疗至关重要。从蛙类Rana limnocharis皮肤提取的RNA中克隆了一个编码cDNA的肽，预测并合成了成熟的氨基酸序列。肽的溶血和急性毒性进行了测试。此外，使用大鼠中大脑动脉阻塞/再灌注（MCAO/R）模型和类神经元PC12细胞的缺氧葡萄糖剥夺/再灌注（OGD/R）模型评估了其神经保护特性。使用microRNA（miRNA）测序，实时定量聚合酶链反应，双荧光素酶报告基因实验和西方印迹探索了其潜在分子机制。鉴定了一种新肽（NP1），其氨基酸序列为“FLPAAICLVIKTC”。NP1在体内和体外均未显示出明显的毒性，并能穿过血脑屏障。经腹腔注射NP1（10 nmol/kg）可有效减少MCAO/R模型大鼠的脑梗死体积并减轻神经功能障碍。此外，NP1明显减轻了OGD/R诱导的类神经元PC12细胞存活率下降和凋亡增加的程度。NP1通过降低体外和体内白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平有效抑制了炎症。此外，NP1上调miR-6328的表达，miR-6328进而下调kappa B激酶β（IKKβ）。IKKβ降低了核因子kappa B p65（NF-κB p65）和NF-κB抑制因子（I-κB）的磷酸化，从而抑制了NF-κB信号通路的激活。新发现的无毒肽NP1（“FLPAAICLVIKTC”）通过miR-6328/IKKβ/NF-κB轴通过减少炎症对脑缺血再灌注损伤产生神经保护作用。我们的发现不仅提供了外源性肽类药物和内源性小分子核酸药物候选者，还提供了用于IS治疗的新药物靶点。该研究强调了肽类在新药物开发，病理机制阐明和新药物靶点发现中的重要性。© 2023作者。

对脱分化子宫平滑肌肉瘤（LMS）进行形态学和免疫表型鉴定。我们鉴定了23个脱分化子宫LMS，其定义为恶性子宫平滑肌瘤，包含有明确的分化和脱分化组分（即有平滑肌分化形态学和免疫表型证据的和没有的）。在大多数情况下，分化组分为平滑肌肉瘤（17/23），但有些来源于平滑肌瘤（n=4）或具有不确定恶性潜力的平滑肌肿瘤（n=2）。脱分化肿瘤组分显示出非粘着的多边形细胞，细胞质量中等到丰富，核球形多形，染色质具有粗大的泡状或污迹状，一个或多个大核仁，频繁的多核现象和非典型有丝分裂。三个病例表现出异种性骨肉瘤或软骨肉瘤分化。免疫组化揭示了子宫LMS的特征性变化，包括Rb损失（18/19）；强烈的弥漫性p16（17/19）；强烈的弥漫性（9/19）或完全缺失（5/19）p53；和ATRX损失（6/16）。与没有脱分化的子宫LMS的对照组相比，脱分化子宫LMS表现出明显较短的疾病特异性（中位数54与20个月;5年DSS，46%与36%;P=0.04）和疾病自由（中位数31与8个月;5年DFS，42%与8%;P=0.002）生存。在19个有随访的脱分化子宫LMS中，12个在中位数14个月（范围为2-73个月）内死于疾病；四个在4、12、44和50个月时仍活着，但身患疾病；而三个在56、109和114个月时仍活着，没有发现疾病的证据。提倡常规前瞻性识别脱分化子宫LMS并与模拟物区别开来，以实现准确的预后评估，并进一步表征这些肿瘤。 © 2023 The Authors.Histopathology出版John Wiley& Sons Ltd.

小细胞肺癌的亚型是由ASCL1、NEUROD1和POU2F3标记物的表达定义的。我们的研究旨在探索ASCL1、NEUROD1和POU2F3的肿瘤内异质性在外科样本及其匹配组织微阵列（TMA）和淋巴结（LN）转移部位中对这些标记物表达的差异所起的作用。 方法和结果：该队列包括77例SCLC患者。 对原发肿瘤、配对TMA和转移LN部位的整个切片进行了免疫组化检查。 H分数大于50的样本被视为阳性。 根据ASCL1、NEUROD1和POU2F3染色模式，我们将肿瘤分为以下几类：ASCL1优势（SCLC-A），NEUROD1优势（SCLC-N），ASCL1 / NEUROD1双阴性并具有POU2F3表达（SCLC-P），以及对所有三种标记物都为阴性（SCLC-I）。 在整个切片中，确定了40个SCLC-A（52%），20个SCLC-N（26%），15个SCLC-P（20%）和两个SCLC-I（3%）肿瘤。 TMA或LN转移部位与相应的手术标本比较显示，在TMA（所有P <0.0001）或LN转移部位（ASCL1，P =0.0047；NEUROD1，P =0.0069；POU2F3，P <0.0001）中的ASCL1、NEUROD1和POU2F3的阳性与相应的手术标本显著相关。 结论：这些标记物在TMA和LN转移部位中的阳性与相应的手术标本显著相关，表明活检样本可用于鉴定患者的小细胞肺癌分子亚型。© 2023 John Wiley＆Sons Ltd。

最近，在汗腺瘤和汗腺癌中已经证实了YAP1融合基因，并且在这种情况下，YAP1免疫组织化学诊断的使用已经引起了关注。在其他器官中，YAP1表达的丧失可能反映出YAP1重组或转录抑制，特别是通过RB1失活。在这种背景下，我们的目标是重新评估YAP1免疫组织化学诊断对于汗腺瘤和汗腺癌的诊断性能。在包括27个汗腺瘤、14个汗腺癌和502个其他皮肤肿瘤的543个皮肤上皮肿瘤中，通过免疫组织化学评估YAP1蛋白的C端部分的表达情况。表明缺乏YAP1表达的肿瘤进一步通过免疫组织化学和实时PCR（YAP1::MAML2和YAP1::NUTM1）进行了研究。在24例汗腺瘤（89%）、10例汗腺癌（72%）、162例默克尔细胞癌（98%）、14例鳞癌（15%）、一例毛囊母细胞瘤和一例皮脂腺瘤中观察到了缺乏YAP1表达。 YAP1的融合仅在16例汗腺瘤（n = 66%）、10例汗腺癌（71%）中被检测到，这些肿瘤都缺乏YAP1表达，并在一例皮脂腺瘤中被检测到。在YAP1缺乏的SCC（n = 14）案例中，除了一个之外，所有案例都检测到Rb表达的丧失，这些肿瘤与汗腺癌存在明显的形态学重叠。在HaCat细胞中的体外实验表明，RB1敲除导致YAP1蛋白表达抑制。除了基因融合之外，我们报告了在RB1失活的皮肤肿瘤中观察到YAP1的转录抑制，包括MCC和一部分SCC。© 2023 The Authors. Histopathology published by John Wiley & Sons Ltd.

Sentinel淋巴结（SLN）活检是目前评估腋窝淋巴结（ALN）肿瘤负荷的标准方法。然而，并非所有的SLN+患者都有ALN转移。SLN特征的预后意义尚不清楚。我们旨在评估ALN转移的预测因子和SLN特征的临床价值。共纳入228例SLN +和228例SLN-（具有匹配的年级和年级）病例。根据ALN状态和结果分析了SLN、ALN和原发肿瘤的临床病理特征、治疗数据和生存数据。除了更大的肿瘤大小和存在LVI（两个P群体之间没有显着差异的<0.001）之外，在SLN-和SLN+病例中没有发现显着差异。只有31.8%的SLN+病例进行ALN切除手术后才被发现有ALN转移。SLN中的巨转移（MaM），淋巴结外扩张（ENE），更深层次的肿瘤侵袭和更多的SLN +淋巴结与ALN转移有关（P ≤ 0.025）。此外，孤立的肿瘤细胞（ITC）和SLN中的肿瘤侵袭程度分别是无病生存和乳腺癌特异生存的独立不良预后特征。有趣的是，位于亚包膜区的ITC的病例较皮质区者的生存率较高（OS：χ2 = 4.046，P = 0.044）。我们的研究确定了SLN中的多个特征，如SLN中的肿瘤侵袭程度和肿瘤大小，可作为预测ALN转移和乳腺癌转归的有用模型。ITC的存在，特别是在SLN中更深入的侵袭，预示着更糟糕的预后。应该注意他们的治疗。©2023 John Wiley＆Sons Ltd。

炎性肌成纤维细胞瘤（IMT）是一种中间肿瘤，很少发生在肝脏中。本研究的目的是分析最大的原发性肝IMT的临床病理和遗传特征。共找到10例病例（四名男性和六名女性，年龄为1-48岁，中位数为35岁），时间跨度为2011年至2021年，占所有器官系统中IMT的2.5％。组织学发现，在三名儿童中出现了肌成纤维细胞/成纤维细胞、炎症浸润和局灶性细胞稀少。免疫染色显示，六例病例（10例中的六例，60％）表现为ALK-弥漫胞质阳性，三例病例（10例中的三例，30％）表现为pan-TRK核阳性。ALK阳性的IMT中检测到高细胞密度模式，pan-TRK阳性亚组中观察到明显的胶原/黏液基质。荧光原位杂交（FISH）检测表明，在五例可解释的ALK阳性IMT中，有三例出现ALK重排，一例因样本质量差而检测失败。下一代测序表明，在一个IMT中检测到TFG :: ALK和FCHSD2 :: ALK融合和TP53突变。通过RT-PCR确诊ETV6 :: NTRK3融合，但在三例pan-TRK阳性IMT中，有两例FISH阴性结果。一种肿瘤没有检测到基因改变。其中一名患者在活检后1年去世，而九名患者在随访观察中存活且没有疾病证据（17-119个月）。本文描述了首例具有ETV6 :: NTRK3融合的原发性小儿肝IMTs。除常见的ALK阳性亚组外，NTRK3融合的比例较高。认识到临床病理和分子改变之间的关联对于准确诊断肝脏IMTs至关重要。 © 2023 John Wiley＆Sons Ltd。