肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

EMBO Molecular Medicine

JasminTaubenschmid-S...

A whole-genome scan for Artemisinin cytotoxicity reveals a novel therapy for human brain tumors.

EMBO Molecular Medicine

自然化合物青蒿素是全球广泛使用的最常用的抗疟疾药物，基于其细胞毒性，还可用于抗癌治疗。青蒿素及其衍生物是内过氧化物，在真核细胞中破坏蛋白质；然而，它们的确切作用机制和靶细胞仍然大多数不清楚。通过使用酵母和单倍体干细胞筛选，我们证明单一细胞途径，即卟啉（血红素）生物合成途径，是青蒿素细胞毒性所必需的。遗传或药理学上调节卟啉生产足以改变其在真核细胞中的细胞毒性。使用多个人脑肿瘤发展模型，例如大脑胶质母细胞瘤器官样体和患者源性肿瘤球，我们使用经临床批准的卟啉增强剂和手术荧光标记5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）增强脱氢青蒿素对癌细胞的敏感性。青蒿素和5-ALA的联合治疗显着且特异性地杀死了所有模型系统中的脑肿瘤细胞，包括体内同种异基移植的患者源性异种移植物。这些数据揭示了青蒿素细胞毒性的关键分子途径和一种敏感化策略，用于治疗不同的脑肿瘤，包括药物耐药性人类胶质母细胞瘤。© 2023年作者。根据CC BY 4.0许可证条款出版。

EMBO Molecular Medicine

LaraPlanas-Paz,Alici...

Unravelling homologous recombination repair deficiency and therapeutic opportunities in soft tissue and bone sarcoma.

EMBO Molecular Medicine

同源重组修复（HRR）缺陷与肿瘤的恶化预后和转移发展相关。确定HRR缺陷（HRD）在临床上具有重要意义，因为它与治疗易感性相关，并且在肉瘤中仍未得到充分研究。在这里，我们展示了特定的肉瘤实体显示出高水平的基因组不稳定标记和HRR基因的分子改变，同时具有复杂的染色体不稳定模式。此外，携带HRDness特征的肉瘤表现出明显的SARC-HRD转录标记，在患者来源的肉瘤细胞中预测PARP抑制剂的敏感性。同时，HRDhigh肉瘤细胞缺乏RAD51核状聚焦在DNA损伤时的形成，进一步说明了HRR的缺陷。我们进一步确定WEE1激酶是HRDness肉瘤的治疗易感性，并展示了联合DNA损伤剂和DNA修复通路抑制剂的临床受益。总之，我们提供了一种个性化的肿瘤学方法，成功地治疗了肉瘤患者。 © 2023作者。根据CC BY 4.0许可证的条款发表。

EMERGING INFECTIOUS DISEASES

Anne-LaureRoupie,Emm...

Recurrent Cellulitis Revealing Helicobacter cinaedi in Patient on Ibrutinib Therapy, France.

EMERGING INFECTIOUS DISEASES

幽门螺杆菌cinaedi血症在法国一名患有已接受伊布替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中引起了多次复发的多焦性蜂窝织炎。诊断需要对血培养进行延长孵育，并对单个细菌菌落的完整16S核糖体RNA基因进行测序。临床医生在反复蜂窝织炎的情况下应考虑H.cinaedi感染。

Evolution Medicine and Public Health

AmyMBoddy,ShawnRupp,...

Early life adversity, reproductive history and breast cancer risk.

Evolution Medicine and Public Health

经历早期逆境的个体晚年患慢性疾病的风险增加。关于早期生活因素与癌症易感性之间的联系还知之甚少。在这里，我们使用生命历程框架来测试早期逆境是否增加乳腺癌的风险。我们预测，早期逆境可能会改变体内维护的投资，并加速生殖时间，这可能会调节或与乳腺癌风险相互作用。我们使用犹他州人口数据库（UPDB）和犹他州癌症登记处的全民数据，收集了跨越20年（1990-2010）的24,957名女性乳腺癌患者和124,785名年龄匹配的对照组。我们生成了累计早期逆境总分来评估早期逆境、生殖历史之间的相互作用（调节）和中介。我们的分析得出了三个关键发现：（i）考虑到其主要作用，更多的早期逆境会加快第一次分娩和死亡时间；（ii）早期生育和高产次数降低了患乳腺癌的风险；（iii）我们发现早期逆境与乳腺癌风险之间没有主要作用或相互作用。早期逆境通过与乳腺癌风险无关的机制提高了总体死亡率的风险。这表明早期生活因素可能对健康产生不同的影响。未来的研究应包括更复杂的生命历程模式（包括多个生命阶段），以预测癌症易感性。 © 作者（们）2022年。由牛津大学出版社代表进化、医学和公共卫生基金会出版。

Evolution Medicine and Public Health

XinghongMa,AnasuyaDi...

Evolution of higher mesenchymal CD44 expression in the human lineage: A gene linked to cancer malignancy.

Evolution Medicine and Public Health

CD44是一种与癌症进展有关的细胞外基质受体。CD44增加了皮肤（SF）和子宫内膜基质成纤维细胞（ESF）对癌细胞和滋养层细胞的侵袭能力。我们推测，CD44表达的演化可能会影响胎儿-母体相互作用，通过ESF中的CD44，以及通过SF中的表达对恶性癌症的易感性。我们研究了哺乳动物SF和ESF中CD44表达的演化，并证明人类系进化出较高的CD44表达。牛和人类的异构体表达非常相似，表明侵袭性差异不是由于表达的异构体性质而引起的。然后，我们询问了共同基因表达在两种细胞类型中是否由于共享的调控机制或由于细胞类型特异性因素而增加。利用人类和牛细胞及其顺式调控元件进行的报告基因实验表明，CD44表达的差异是由于顺式效应和细胞类型特异性转移效应造成的。这些结果表明，协调的表达增加很可能是因为选择作用在两种细胞类型上发挥作用，因为细胞类型特异性因素的演化变化需要对细胞类型特异性功能的选择。这种情况暗示，在人类中升高的CD44表达的恶性增强效应很可能是CD44的其他功能的阳性选择的副作用。一个可能的候选者是CD44的抗纤维化作用，但没有可靠的数据显示人类和灵长类动物不如其他哺乳动物纤维化。©作者2022。由牛津大学出版社代表演化、医学和公共卫生基金会出版。

Evolution Medicine and Public Health

MichaelPMuehlenbein,...

Lower testosterone levels are associated with higher risk of death in men.

Evolution Medicine and Public Health

睾酮在调节男性发育、生殖和健康方面起着重要作用。生命周期内睾酮水平的下降可能反映或甚至有助于男性慢性疾病和死亡率的发生。使用跨部门全国健康和营养调查的多个样本的数据（n = 10 225），分析了睾酮水平和男性死亡率之间的关系。目标结果包括因心脏病、恶性肿瘤、慢性下呼吸道疾病、脑血管疾病、阿尔茨海默病、糖尿病、流感和肺炎、肾脏疾病以及事故或非故意伤害而导致的已知死亡情况。离散时间危险模型的结果表明，睾酮水平较低与大多数疾病类别的死亡率增加有关，其关系可能是年龄相关或年龄无关的。包括任何已知疾病的全因死亡率的分析结果也显示，睾酮水平较低的人存在更高的总体风险。对于大多数疾病类别，与低睾酮水平相关的危险在较高年龄时尤为显著，当该特定疾病的死亡率已经升高时。值得注意的是，与慢性疾病无关（即事故和伤害）的死亡风险与睾酮水平无关。虽然睾酮与死亡风险之间的因果关系方向尚不清楚，但这些结果可能反映了伴随许多疾病状态而降低的睾酮水平。因此，睾酮与男性死亡率之间的关系可能是间接的；病患者预计具有低睾酮和更高的死亡风险。© 作者 2022。由牛津大学出版社代表进化、医学和公共卫生基金会出版。

NATURE METABOLISM

Yu-QinMao,Jia-TingHu...

The antitumour effects of caloric restriction are mediated by the gut microbiome.

NATURE METABOLISM

卡路里限制（CR）和间歇性禁食（IF）在没有营养不良的情况下可减少癌症发展的风险。另外，CR和IF也可以导致肠道微生物组重塑。但是，肠道微生物组在与CR或IF相关的抗肿瘤作用中是否起作用仍不清楚。我们在这里展示，CR但不是IF，通过与雌性小鼠的肠道微生物组有关的机制，保护免受皮下MC38肿瘤形成的风险。在CR后，我们通过肠道微生物组的16S rRNA测序鉴定了双歧杆菌的富集。此外，Bifidobacterium bifidum的投与足以挽救肠道微生物组缺乏的小鼠中CR的抗肿瘤效果。从机械上讲，B. bifidum通过产醋酸介导CR诱导的抗肿瘤效应，而这种效应也依赖于肿瘤微环境中干扰素-γ + CD8 + T细胞的积累。我们的研究结果表明，CR可以调节肠道分类组成，在肿瘤生长动力学和癌症免疫监察方面具有癌症学意义。©2023。作者（们）独家使用Springer Nature Limted的许可证。

NATURE METABOLISM

ZOaks,APatel,NHuang,...

Cytosolic aldose metabolism contributes to progression from cirrhosis to hepatocarcinogenesis.

NATURE METABOLISM

氧化应激调节肝癌的发生，然而，在从肝硬化到肝细胞癌（HCC）的进展过程中，代谢对氧化应激的直接控制的证据一直缺乏。非氧化分支的核糖磷酸途径（PPP）的限速酶转醛酸酐酶（TAL）缺乏限制了小鼠和人类的生长并预置肝硬化和HCC。在这里，我们展示了线粒体氧化应激和从肝硬化到HCC的进展以及对丙氨酚引起的肝脏坏死严重依赖于糖醇还原酶（AR）造成的NADPH耗竭和糖醇积累，而这个酶则保护不受糖醇陷阱限制并在TAL缺乏中生长受限。TAL和AR都被限制在细胞质中，然而，它们的失活以相反的方向扭曲了线粒体氧化还原稳态。结果表明，AR作为PPP的碳循环和NADPH输出的速率控制器对从肝硬化到HCC的疾病进展具有广泛的影响。© 2023该作者，独家许可给斯普林格自然有限公司。

NATURE METABOLISM

HongchengCheng,Yajin...

Extracellular acidosis restricts one-carbon metabolism and preserves T cell stemness.

NATURE METABOLISM

肿瘤微环境中代谢性酸性废物的积累会抑制浸润肿瘤淋巴细胞（TILs）的效应功能。然而，目前仍不清楚酸性环境如何影响T细胞代谢和分化。在这里，我们展示长时间暴露于酸性环境会重新编程T细胞的细胞内代谢和线粒体适应性，并保留T细胞的干细胞特性。机制上，高水平的细胞外酸化通过下调SLC7A5来影响蛋氨酸的摄取和代谢，进而改变关键T细胞干细胞基因启动子上H3K27me3的沉积，促进“干细胞记忆”状态的维持，并提高小鼠体内长期存活和抗肿瘤功效。我们的发现不仅揭示了细胞外酸化维持T细胞干细胞特性的意想不到的能力，而且也推进了我们对蛋氨酸代谢如何影响T细胞干细胞特性的认识。©2023.作者。

NATURE METABOLISM

XiaomingDai,CongJian...

AMPK-dependent phosphorylation of the GATOR2 component WDR24 suppresses glucose-mediated mTORC1 activation.

NATURE METABOLISM

mTORC1是机械靶向雷帕霉素复合物1，它通过调节氨基酸和葡萄糖水平来控制细胞生长。然而，mTORC1如何感知葡萄糖的可用性以调节下游信号通路仍然不清楚。在这里，我们报告了AMP激活蛋白激酶（AMPK）介导的WDR24的磷酸化，在mTORC1的葡萄糖感知功能中发挥作用。机制上，葡萄糖匮乏会激活AMPK，直接在S155上磷酸化WDR24，随后破坏GATOR2复合物的完整性，抑制mTORC1的激活。磷酸模拟的Wdr24S155D敲入小鼠表现出早期胚胎致死和降低的mTORC1活性。另一方面，与野生型小鼠相比，磷酸缺陷的Wdr24S155A敲入小鼠对禁食更有抵抗力，并显示出升高的mTORC1活性。我们的发现揭示了AMPK介导的WDR24磷酸化如何调节葡萄糖诱导的mTORC1激活，从而提供了将AMPK-WDR24信号作为潜在治疗手段来微调mTORC1激活，以对抗包括癌症在内的异常mTORC1信号的人类疾病的合理基础。©2023年。作者及其专利人独家授权Springer Nature Limited。