嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是儿科复发性B淋巴细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的有效治疗方法，但是其挑战在于高出CAR之后复发的比例。有关特定复发模式和CAR后涉及非骨髓（EM）部位的文献描述仍然有限，并且CAR后疾病监测的临床标准尚未建立。我们强调将外周血微小残余疾病（MRD）测试和放射影像学整合到监测策略中的重要性，以有效地表征和捕获CAR后复发。在此，我们介绍一个复发严重的B-ALL儿童的病例，在CAR后复发并出现明显的非相邻骨髓和EM疾病。有趣的是，在骨髓穿刺（MRD＜0.01％）呈阴性的情况下，她的复发最初是通过外周血流式细胞术MRD监测检测出来的。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描揭示了弥漫性白血病，伴随着无数的骨髓和淋巴结病变，有趣的是，她的骶骨，即骨髓穿刺采样的部位却没有病变。我们强调此病例，因为与标准骨髓穿刺测试相比，外周血MRD和18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描成像对于检测该患者的CAR后复发更为敏感。临床/生物学见解：在多次复发B-ALL中，复发模式可能包括斑块状骨髓和/或EM疾病，在患者亚组中，使用外周血MRD和/或全身影像可能比标准骨髓采样具有更高的检测灵敏度。©作者（或其雇主）2023年。在CC BY-NC许可下允许再利用。没有商业再利用。由BMJ出版。

大约三分之一的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者表现出 MYC 和 BCL2 的共表达（双表达淋巴瘤，DEL），预后不良。应用 venetoclax（ABT-199）有针对性地抑制抗凋亡蛋白BCL2，在多种B细胞恶性肿瘤中已获批准，并正在临床试验中研究DLBCL。BCL2的抗凋亡功能是否代表DEL-DLBCL的多面性易感特征，影响瘤内微环境中的淋巴瘤B细胞和T细胞，有待阐明。在这里，我们提供了新型的基因工程小鼠，可临床再现DEL-DLBCL的淋巴瘤发生，并评估它们对venetoclax和抗CD20标准免疫治疗的敏感性和生存率。venetoclax治疗通过授权其固有启动的细胞凋亡，对MYC+ / BCL2+的淋巴瘤细胞进行特异性杀伤，并通过丰富特异性抗原激活的浸润瘤的效应型CD8 T细胞，表现出先前未被认可的免疫调节活性。虽然DEL-DLBCL小鼠对单独的venetoclax无效，但抑制BCL2显著延长了与鼠源替代品抗CD20 rituximab同时治疗的小鼠总生存率。这些结果表明，抗CD20标准免疫治疗和BCL2抑制的联合作用导致协同的免疫调节效应和改善的临床前反应，这可能为DEL-DLBCL患者提供有前途的治疗机会。©作者（或其雇主）2023年。CC BY-NC下允许复用。不得商业再利用。由BMJ出版。

恶性肿瘤的免疫治疗取得了很大进展，但许多患者并未从中受益。复杂的肿瘤内异质性（ITH）阻碍了对免疫治疗的深入探索。传统的组测序技术掩盖了肿瘤内的复杂性，防止更详细地发现ITH对治疗效果的影响。因此，我们发起了这项研究，以多组学空间水平探索ITH，并考虑到其存在寻找免疫治疗效果的预测生物标志物。利用数字空间分析（DSP）的分割策略，我们获得了肿瘤和基质区域在蛋白质组和转录组水平上的差异性信息。考虑到ITH，以不同区域的候选蛋白质组成的标记来预测免疫治疗的效果。本研究纳入了18名接受双特异性抗体（bsAb）KN046治疗的患者。同一样本的肿瘤和基质区域具有不同的特征。由11个和18个不同表达的DSP标记组成的标记，分别与治疗反应相关。此外，从基质区域确定的空间解析标记显示出更大的bsAb免疫治疗反应预测能力（曲线下面积=0.838）。随后，在接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的独立队列中验证了我们的基质标记。我们解读了空间水平上的ITH，首次证明基质区域的遗传信息可以更好地预测bsAb治疗的疗效。NCT03838848.©作者（或其雇主（们））2023年。在CC BY-NC下允许重新使用。不得商业再利用。由BMJ出版。

线粒体转录因子A（TFAM）是一种转录因子，它维持着线粒体DNA（mtDNA）的稳定并启动mtDNA复制。然而，在肿瘤免疫调节功能和免疫细胞中TFAM表达方面，我们知之甚少。我们应用小鼠肿瘤模型，分析了巨噬细胞系的TFAM缺陷对肿瘤进展和肿瘤微环境（TME）改变的影响。在体外，利用原代小鼠骨髓源性树突状细胞（BMDCs）研究了变异功能和激活通路。在体内用OVA作为模型抗原来验证免疫反应的激活。利用STING抑制剂来确认由于DCs中Tfam缺失而引起的STING激活。 DCs中TFAM的删减导致线粒体功能障碍和mtDNA胞浆泄漏，从而激活了DCs中的cGAS-STING通路，促进了抗原呈递的增强。DCs中TFAM的删除有趣地逆转了免疫抑制的TME，抑制了肿瘤生长和转移。我们揭示了TFAM在DCs中的缺失通过STING途径改善了免疫抑制的肿瘤微环境。我们的研究表明，特异性DCs中TFAM敲除可能是未来设计新型免疫疗法的有效策略。©作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC下允许重複使用。不允许商业再利用。由BMJ出版。

尽管免疫检查点阻断(ICB)和养成性T细胞转移(ACT)疗法已取得显著的临床疗效，但大多数患者并未对免疫疗法作出反应。肿瘤浸润性T细胞是免疫疗法的关键因素，具有动态变化。因此，对于肿瘤浸润性T细胞而言，可靠的实时体内成像系统比免疫组化分析更有价值，可用于预测治疗反应和指导免疫疗法。在此研究中，我们开发了一种新的SPECT / CT成像探针99mTc-sum IL-2，靶向肿瘤浸润性T细胞上的IL-2Rβ / IL-2Rγ（CD122 / CD132）受体，并评估其在预测抗PD-L1（αPD-L1）疗法的免疫反应以及跟踪ACT疗法中输注的T细胞方面的应用。在不同T细胞亚型中测定了超级突变IL-2（sum IL-2）的结合亲和力，随后通过Sortase-A介导的位点特异性转肽作用将Sum IL-2标记为99mTc。在MC38小鼠模型中进行了99mTc-sum IL-2的SPECT / CT成像和生物分布研究。在上述研究中，采用野生型IL-2（IL-2）作为对照组。最后，我们评估了99mTc-sum IL-2 SPECT / CT在αPD-L1免疫疗法和ACT疗法背景下检测肿瘤浸润性T细胞的能力。Sum IL-2优先结合到CD8 + T细胞，尤其是激活的CD8 + T细胞，而IL-2则偏向于结合Treg细胞。因此，99mTc-sum IL-2可以检测到肿瘤浸润性T细胞。在MC38肿瘤模型中，SPECT / CT成像显示αPD-L1治疗后99mTc-sum IL-2的肿瘤摄取量增加，表明该治疗显著增加了肿瘤浸润性T细胞，从而产生了相应的治疗效果。此外，99mTc-sum IL-2 SPECT / CT还可以跟踪ACT疗法期间特异性抗原细胞毒性CD8 + T细胞的浸润。99mTc-sum IL-2具有非侵入性和特异性SPECT / CT成像肿瘤浸润性T细胞的巨大临床潜力，可以及时预测和评估ICB和ACT疗法的治疗效果。 © 作者（或他们的雇主）2023年。在CC BY-NC下允许重用。没有商业再利用。由BMJ发表。

转化生长因子β（TGFβ）是癌症患者肿瘤来源小细胞外囊泡（TEX）的主要成分。 TGFβ+ TEX利用的机制，促进肿瘤微环境（TME）中的肿瘤生长和亲肿瘤活动仍大多数未知。乳腺癌细胞系产生的TEX携带TGFβ和促血管生成蛋白。TGFβ+ TEX刺激巨噬细胞趋化，没有明显的M1 / M2表型转变，并重编程原始人类巨噬细胞为具有上调促血管生成因素和功能的亲血管生成表型。在鼠基底膜提取物插件模型中，TGFβ+ TEX促进了巨噬细胞浸润和血管化（p<0.001），使用TGFβ配体陷阱mRER（p<0.001）阻止了这一过程。将TGFβ+ TEX注射给接受4-硝基喹啉-1-氧化物（4-NQO）驱动的口腔癌变的小鼠，促进了肿瘤血管生成(p <0.05)、 TME中类M2巨噬细胞的浸润 (p<0.05) 和最终的肿瘤进展（p<0.05）。使用mRER抑制TEX中的TGFβ信号传导，可以改善这些亲肿瘤活动。沉默TGFβ成为抑制HNSCC中TEX亲血管生成功能的关键一步。 ©2022 The Authors。由Wiley Periodicals, LLC代表国际细胞外囊泡学会出版的《细胞外囊泡杂志》。

年龄相关性黄斑变性（AMD）是致盲的主要原因。视力损失是由视网膜色素上皮（RPE）和光感受器的萎缩和/或视网膜和脉络膜新生血管引起的。在这里，我们使用AMD患者特异性的RPE细胞，具有补体因子H Y402H高风险多态性，对细胞外囊泡（EVs）及其载荷和疾病病理学的综合分析进行了研究。我们发现AMD RPE以增强的极化EV分泌为特征。多组学分析表明AMD RPE EV携带RNA、蛋白质和脂质，介导关键的AMD特征，包括氧化应激、细胞骨架功能障碍、血管生成和Drusen沉积。此外，AMD RPE EVs诱导淀粉样纤维形成，揭示了它们在Drusen形成中的作用。我们证明，暴露于AMD RPE顶部EV的控制RPE会导致获得AMD特征，例如压力空泡、细胞骨架不稳定和细胞核形态的异常。视网膜类器官处理顶部AMD RPE EV会导致神经上皮的破坏和出现细胞保护的αB结晶蛋白免疫阳性细胞，其中一些同时表达视网膜祖细胞标记物Pax6/Vsx2，表明损伤诱导再生途径的激活。这些发现表明AMD RPE EV是邻近RPE和视网膜细胞的强效诱导器AMD表型的原因。©2022作者。由Wiley Periodicals，LLC代表国际细胞外囊泡协会出版的《细胞外囊泡杂志》。

结直肠癌（CRC）是最常见的恶性疾病之一，通常在诊所中被晚期检测到。目前可用于CRC诊断的诊断工具要么侵入性较强，要么对早期病变不敏感，因为可靠生物标志物不足。在本研究中，我们发现CRC患者粪便中的细胞外囊泡（EVs）可以作为非侵入性诊断和预后的有效生物标志物。这一发现基于对粪便来源的EV（fEV）中的两种跨膜蛋白CD147和A33进行鉴定，这两种蛋白与CRC有内在关联。检测结果显示，CRC患者（n = 48）的fEV上CD147和A33的水平升高，与健康供体（n = 16）有明显区别。CD147/A33富集的EV在临床敏感性上提供了89％的临床敏感性，远高于临床已确认的血清生物标志物CEA（40％）。此外，对纵向粪便样本（n = 29）的分析表明，可以利用CD147/A33富集的fEV跟踪CRC的预后。由于基于粪便检测的高合规性，CD147/A33富集的fEV可以作为大规模非侵入性CRC筛选以及临床干预过程中患者结果的实时监测的新一代CRC生物标志物。©2023年作者。《细胞外囊泡杂志》由Wiley Periodicals，LLC代表国际细胞外囊泡学会出版。

Hypoxia条件下的肿瘤细胞倾向于调节细胞外囊泡（EVs）的数量和内容以调节肿瘤微环境（TME），从而促进肿瘤进展。然而，Hypoxia如何影响EVs的分泌机制仍需进一步阐明。在此，我们证实头颈鳞状细胞癌（HNSCC）细胞在缺氧条件下增加了EVs的产生，缺氧使内质网衍生的EVs是主要受影响的亚型。在缺氧条件下，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的积累直接下调维持溶酶体稳态的ATP6V1A的表达。随后，受损的溶酶体降解导致多囊小体（MVBs）与溶酶体的融合减少，并使得其内部小囊泡（ILVs）分泌为EVs。这些发现建立了一个HIF-1α调节的溶酶体功能障碍-EV释放轴，并为更好地理解EV生物发生提供了精美的框架。©2023年作者。由Wiley期刊的Journal of Extracellular Vesicles代表国际细胞外囊泡协会出版。

细胞外囊泡（EVs）含有100多种蛋白质。至今未证明EVs蛋白质是否能作为蛋白质网络的“组织者”，从而产生与EV生成细胞不同的新生物学效应。本研究以此为概念证明，EV-G12D突变KRAS能够作为领袖形成蛋白质复合物，通过Fn1/IL-17A/FGF21轴促进肺部炎症和肿瘤生长。从机理上看，与来自EV生成细胞的细胞质来源的G12D突变KRAS复合物相比，EV-G12D突变KRAS通过纤维连接蛋白-1（Fn1）与一组细胞外囊泡因子相互作用，驱动EV受体细胞中IL-17A/FGF21炎症通路的激活。我们发现：（i）去除EV-Fn1会导致多种炎症细胞因子（包括IL-17A）减少；（ii）诱导IL-17A会促进肺部炎症，随之而来的是IL-17A介导的FGF21在肺部的诱导；以及（iii）IL-17受体KO小鼠消除了EV-G12D突变KRAS复合物介导的肺部炎症。这些发现建立了EV功能的新概念，并具有潜在的临床应用价值，可用于治疗EV介导的疾病过程。© 2023年作者。由Wiley Periodicals，LLC代表国际细胞外囊泡学会出版的《细胞外囊泡》杂志。