肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

FanZhang,QilinZhang,...

Integrated proteogenomic characterization across major histological types of pituitary neuroendocrine tumors.

垂体神经内分泌瘤（PitNET）是最常见的颅内肿瘤之一。由于其肿瘤的广泛异质性和生物标志物发现所需高质量组织的不足，其致病的分子机制远未被完全定义。因此，需要更多的研究来改善当前的临床病理分类系统，并探索定向治疗和免疫治疗等先进治疗策略。在这里，我们对200名PitNET患者进行了迄今为止规模最大的整合基因组学，转录组学，蛋白质组学和磷酸化蛋白组学分析。基因组数据表明，GNAS拷贝数增益可作为PIT1谱系的高增殖性的可靠诊断标志物。基于蛋白质组学的PitNET分类鉴定了7个簇，在其中，表达上皮-间充质转化标记的肿瘤群聚为更侵袭的亚组。进一步的分析鉴定了各个簇的潜在治疗靶点，包括CDK6，TWIST1，EGFR和VEGFR2。免疫亚型分类的探索显示，JAK1-STAT1-PDL1轴和免疫疲劳以及JAK3-STAT6-FOS/JUN轴和免疫浸润之间存在关联。这些鉴定的分子标志物和不同簇/亚型中的变化在750名PitNET患者的独立队列中进一步确认。这种跨越传统组织学边界的蛋白质组学分析提高了我们对PitNET病理生理学的当前理解，并提出了新的治疗靶点和策略。 ©2022年作者（们）。

Cheng-LongHu,Bing-Yi...

Targeting UHRF1-SAP30-MXD4 axis for leukemia initiating cell eradication in myeloid leukemia.

白血病干细胞（LICs）的异常自我更新驱动侵袭性急性髓系白血病（AML）。我们报道了一个表观遗传调节器UHRF1在AML中高度表达，并预示着不良预后。UHRF1通过维护LICs的自我更新来促进髓样白血病发生。机械上，UHRF1通过其SRA结构域中的两个关键氨基酸G572和F573与Sin3A相关蛋白30（SAP30）直接相互作用，以抑制基因表达。UHRF1或SAP30的耗竭使一个重要的靶基因MXD4解除沉默，该基因编码MYC拮抗剂，并导致白血病发生的抑制。进一步敲低MXD4可以通过激活MYC通路来挽救白血病发生。最后，我们确定一种UHRF1抑制剂UF146，并证明其在髓性白血病PDX模型中具有显著的治疗功效。综上所述，我们的研究揭示了AML中改变表观遗传程序的机制，并提供了一种有前途的针对AML的靶向治疗策略。©2022年作者（们）。

ZaizhouLiu,KaigeChen...

A unique hyperdynamic dimer interface permits small molecule perturbation of the melanoma oncoprotein MITF for melanoma therapy.

微小眼转录因子（MITF）调节黑素细胞的发育，是黑色素瘤"特异性存活"癌基因。MITF对黑色素瘤的发生、进展和复发至关重要，一直被认为是一个重要的治疗靶点；然而，由于缺乏药物设计的配体结合口袋直接抑制MITF是不可能的。在这里，我们的结构分析表明，MITF的结构是超动态的，因为它有一个3个残基插入的反向亮氨酸拉链。这个动态MITF对二聚体破裂突变非常脆弱，因为我们发现在人类Waardenburg综合症2A发生MITF功能丧失突变时，这些突变通常位于二聚体接口，并相应破坏了二聚体形成能力。这些观察结果表明，使用能够破坏MITF二聚体的小分子有独特的机会抑制MITF。在对654,650个化合物进行高通量筛选后，我们发现化合物TT-012可以特异性地结合动态MITF，并破坏后者的二聚体形成和DNA结合能力。使用染色质免疫沉淀分析和RNA测序，我们展示了TT-012抑制B16F10黑色素瘤细胞中MITF的转录活性。此外，TT-012抑制高MITF黑色素瘤细胞的生长，并能在动物模型中抑制肿瘤的生长和转移，对肝脏和免疫细胞的耐受性较高。总之，本研究展示了一种独特的黑色素瘤癌基因MITF的超动态二聚体接口，并揭示了一种新的抑制MITF活性的治疗方法。 © 2022年。版权所有者授权中国科学院细胞生物学重点实验室。

GangDu,LinlinZhao,Yu...

Autoinhibitory structure of preligand association state implicates a new strategy to attain effective DR5 receptor activation.

肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员是重要的治疗靶点，可以被激活以诱导癌细胞死亡或刺激免疫细胞增殖。虽然早已涉及这些受体组装先前配体关联状态，在人类疾病中需要优势干扰，但该状态迄今尚未进行结构表征。在这里，我们发现TNFRSF的代表成员死亡受体5(DR5-ECD)的外泌体，可以特异性地自我关联，当锚定到脂双层时，我们报道了核磁共振(NMR)确定的这种自我关联结构。意外的是，我们鉴定了两个非重叠的相互作用界面，可以传播到更高阶簇。基于结构的突变说明观察到的先前配体结构在表达DR5的细胞上被代表。DR5的先前配体关联担任自我抑制作用，因为部分解离前配体簇的单域抗体(sdAbs)可以使受体对其配体TRAIL变得更敏感，甚至在缺少TRAIL的情况下引起显著的受体信号。与需要多价结合聚集受体以激活的大多数促进性抗体不同，这些促进性sdAbs是单价的，专门针对受体的寡聚体自我抑制构型。我们的数据表明，像DR5这样的受体可以形成结构定义的先前簇，与信号不相容，并且真正的激动剂应该破坏先前配体簇，同时将其转化为信号产物簇。这种机制增强了我们对TNFRSF信号传导中长期存在的问题的理解，并暗示了通过针对受体前配体聚类来开发促进性分子的新机会。©2022年。作者(与中心卓越分子细胞科学)独家授权。

Xiao-QingXie,YiYang,...

Targeting ATAD3A-PINK1-mitophagy axis overcomes chemoimmunotherapy resistance by redirecting PD-L1 to mitochondria.

只有少数三阴性乳腺癌患者可以从免疫检查点抑制剂（ICI）靶向PD-1/PD-L1信号通路与化疗联合治疗中受益。在这里，我们发现ICI加紫杉醇联合治疗的治疗反应与PD-L1的亚细胞重分布相关。在ICI加nab-紫杉醇免疫疗法队列中，来自响应者的肿瘤样本显示PD-L1在线粒体上的显着分布，而非响应者则显示PD-L1在肿瘤细胞膜上而不是在线粒体中的增加堆积。我们的结果还表明，PD-L1的分布模式由ATAD3A-PINK1轴调节。机制上，PINK1通过线粒体嗜食途径招募PD-L1到线粒体进行降解。重要的是，紫杉醇通过抑制PINK1依赖的线粒体嗜食作用，增加ATAD3A表达来破坏PD-L1的蛋白稳态，促进了PD-L1的肿瘤细胞膜积累。临床上，在ICI加紫杉醇治疗之前检测出ATAD3A高表达的肿瘤患者的无进展生存期明显缩短，与ATAD3A低表达的患者相比。预临床结果进一步证明，靶向ATAD3A重建有利的抗肿瘤免疫微环境，提高ICI加紫杉醇联合治疗的疗效。总之，我们的结果表明，ATAD3A不仅通过防止PD-L1线粒体分布而为ICI加紫杉醇联合治疗提供了耐药因素，而且还是增加化疗免疫疗法治疗反应的有前途的靶点。© 2023.作者（们）。

WenchengZhu,HuiyingC...

Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis.

新兴证据表明，一些代谢酶除了作为可溶性代谢物的磷酸化酶外，也能作为蛋白激酶磷酸化各种蛋白底物，以调节细胞周期、细胞凋亡等许多基本细胞过程。但是，代谢酶是否具有蛋白酸化酶降磷酸化蛋白的功能仍未知。我们在此通过代谢磷酸酶的分子对接高通量筛选和分子动力学模拟，揭示了能将果糖 1,6-双磷酸（F-1,6-BP）水解成果糖 6-磷酸（F-6-P）的糖异生酶果糖 1,6-双磷酸酶 1（FBP1）作为蛋白质磷酸酶的功能。此外，我们通过磷酸蛋白质组学分析，确定了IκBα是FBP1介导的降磷酸化底物。机理上，FBP1在TNFα刺激下直接与IκBα相互作用，并降磷酸化IκBα的丝氨酸32/36位点，从而抑制NF-κB的活化。分子动力学模拟显示，FBP1介导的IκBα降磷酸化催化机制类似于F-1,6-BP的降磷酸化，但是IκBα降磷酸化的能量壁垒更高。从功能上看，FBP1介导的NF-κB失活通过增敏肿瘤细胞对炎症应激的反应并防止髓系抑制细胞的动员，来抑制结直肠肿瘤发生。我们的发现揭示了FBP1作为蛋白酸磷酸酶的一个以前未被发现的作用，以及FBP1介导的IκBα降磷酸化在结直肠肿瘤发生中的关键作用。© 2023。作者（们）独家授权于中科院分子细胞科学卓越中心。

YilinXu,JinglinWang,...

Human endoderm stem cells reverse inflammation-related acute liver failure through cystatin SN-mediated inhibition of interferon signaling.

急性肝衰竭（ALF）是由药物毒性、感染或致命的免疫反应导致的一种威胁生命的疾病。正位肝移植是一种有效的治疗方法，但由于供体器官短缺、需终身免疫抑制和手术挑战而受限。干细胞移植是一种有前途的替代疗法，因为干细胞具有免疫调节能力。我们报告，将来源于多能干细胞的特定胚层和无肿瘤的人类内胚层干细胞（hEnSCs）移植到肝脏中能够有效地改善多个啮齿动物和猪药物性ALF模型中的肝损伤。我们证实，hEnSCs通过将巨噬细胞/库普弗细胞朝着抗炎状态引向和减少浸润的单核/巨噬细胞和炎性T细胞来调节局部免疫微环境。从动物肝脏中分离的浸润和驻留的单核/巨噬细胞的单细胞转录组分析显示了显著的变化，包括与激活状态变化相一致的基因表达变化以及这些细胞之间动态的种群异质性。我们进一步证明，hEnSCs通过囊蛋白SN（CST1）介导的干扰素信号抑制调节巨噬细胞/库普弗细胞的激活状态，因此凸显CST1作为涉及过度激活干扰素的疾病的候选治疗药物。我们建议，hEnSC移植代表着一种新颖而强大的细胞治疗方法，可用于治疗ALF。©2023。作者。

CELL PROLIFERATION

AlessandroBarbato,Ce...

Lactate trafficking inhibition restores sensitivity to proteasome inhibitors and orchestrates immuno-microenvironment in multiple myeloma.

CELL PROLIFERATION

恶性浆细胞（PCs）的代谢变化和对肿瘤微环境的适应是多发性骨髓瘤（MM）的标志之一。我们以前已经表明，MM间充质基质细胞比健康对照组更具有糖酵解能力并产生更多乳酸。因此，我们旨在探讨高乳酸浓度对肿瘤PCs代谢及其对蛋白酶体抑制剂（PIs）疗效的影响。通过比色法在MM患者血清中测定乳酸浓度。乳酸处理的MM细胞的代谢通过海马和实时聚合酶链反应（PCR）进行评估。细胞流式仪用于评估线粒体反应性氧物种（mROS）、凋亡和线粒体去极化。MM患者血清中乳酸浓度升高。因此，我们用乳酸处理PCs，并观察到氧化磷酸化相关基因、mROS和氧气消耗速率的增加。乳酸补充剂显著降低了细胞增殖并且对PIs反应不敏感。这些数据通过药理学抑制单羧酸转运体1（MCT1）的AZD3965得到了确认，它能够克服乳酸对PIs的代谢保护效应。一致地，高水平的循环乳酸导致Treg和单核型骨髓来源性抑制细胞的扩张，而AZD3965显著减少了这种效应。总体来说，这些发现表明，靶向TME中的乳酸转运抑制了肿瘤PCs的代谢重构、乳酸依赖性免疫逃逸，从而提高了治疗效果。 ©2023作者们。由北京干细胞与再生医学研究所和约翰威利公司出版的《细胞增殖》杂志。

CELL PROLIFERATION

LinpeiZhang,YinliHe,...

Perturbation of intestinal stem cell homeostasis and radiation enteritis recovery via dietary titanium dioxide nanoparticles.

CELL PROLIFERATION

小肠健康和肠炎发病密切关联于肠干细胞（ISC）的稳态，这些细胞对饮食变化敏感。然而，对于食品添加剂对ISC池的影响知之甚少。在这里，我们证明了长期接触低剂量二氧化钛纳米粒子（一种常用的食品添加剂），能通过特别削弱Wnt信号传导，严重干扰人类和小鼠ISC导出的基体形成和生长。在机制上，TiO2 NPs改变了Wnt受体LRP6的内吞过程，并阻止β-catenin的核入。值得注意的是，膳食中的TiO2 NPs会使健康的肠道产生温和的慢性压力，并且通过干扰ISC稳态，在体内严重阻碍放射性肠炎的恢复。我们的研究结果揭示了TiO2 NP暴露对ISC稳态和放射性肠炎恢复的健康隐忧。这些发现强调了治疗放射性肠炎需时刻谨慎，并为食品添加剂与ISC相互作用提供了新的见解。© 2023 The Authors. Cell Proliferation published by Beijing Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine and John Wiley & Sons Ltd.

CELL PROLIFERATION

DandanLi,LingyunXia,...

Heterogeneity and plasticity of epithelial-mesenchymal transition (EMT) in cancer metastasis: Focusing on partial EMT and regulatory mechanisms.

CELL PROLIFERATION

上皮-间充质转化（EMT）或间充质-上皮转化（MET）在癌症转移中具有关键作用。最近的研究，特别是基于单细胞测序的，揭示了EMT不是二进制过程，而是中间或部分EMT状态的异质性和动态性。多个EMT相关转录因子（EMT-TFs）介导的双负反馈回路已被鉴定。这些反馈回路在EMT驱动者和MET驱动者之间细致地调节细胞的EMT转化状态。本综述总结了不同EMT转换状态的一般特征、生物标志物和分子机制。我们还讨论了EMT转换状态在肿瘤转移中的直接和间接作用。更重要的是，本文提供了直接证据表明EMT的异质性与胃癌的恶劣预后密切相关。值得注意的是，我们提出了一个“跷跷板模型”，用以解释肿瘤细胞如何调控自身以保持特定的EMT转化状态，包括上皮状态、杂交/中间状态和间充质状态。此外，本文还对EMT信号的临床应用现状、局限性和未来展望进行了综述。 © 2023年作者。由北京干细胞与再生医学研究所和约翰威利有限公司出版的《细胞增殖》。