Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus（KSHV）可导致原发性浆液性淋巴瘤（PEL）。PEL细胞系需要表达细胞FLICE抑制蛋白（cFLIP）以维持生存，尽管KSHV编码这种蛋白的病毒同源物（vFLIP）。细胞和病毒FLIP蛋白有几个功能，包括最重要的是抑制原始性凋亡半胱氨酸蛋白酶8和调节NF-κB信号传导。为了研究cFLIP在PEL细胞中的重要作用及其与vFLIP的潜在冗余性，我们先用已知能以不同方式影响FLIP靶向途径的人类或病毒FLIP蛋白进行抢救实验。cFLIP的长短同功異构体和软疣病毒MC159L均是强的caspase 8抑制剂，有效地挽救了PEL细胞內源性cFLIP活性丧失的情况。KSHV vFLIP无法完全挽救内源性cFLIP丧失，因此在功能上是不同的。接下来，我们采用基因组广泛的CRISPR / Cas9合成救援筛选，以识别可弥补cFLIP敲除的功能丧失的失活干扰。来自这些筛选和我们的验证实验的结果暗示了经典的cFLIP靶向caspase 8和TRAIL受体1（TRAIL-R1或TNFRSF10A）在促进PEL细胞中的常规死亡信号中的作用。然而，这个过程不依赖TRAIL受体2或TRAIL，后者在PEL细胞培养物中无法检测到。cFLIP的要求也可以通过失活ER / Golgi驻留的软骨素硫酸酯蛋白聚糖合成和UFMylation途径，Jagunal同源物1（JAGN1）或CXCR4来克服。UFMylation和JAGN1，但不是软骨素硫酸聚糖合成或CXCR4对TRAIL-R1表达做出贡献。总的来说，我们的工作表明，在ER / Golgi相关的一组复杂过程下，cFLIP在PEL细胞中是必需的，以抑制配体无关的TRAIL-R1细胞死亡信号传导，这些过程以前没有涉及到cFLIP或TRAIL-R1功能。©2023。作者（在ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare的独家许可下）。

细胞竞争描述了更适应的细胞能够感知并指导消除适应性较弱的突变细胞的过程。自从在果蝇中发现以来，细胞竞争已经被确认为重要的有机体发育、稳态和疾病进程的调节因子。因此，干细胞（SCs）对这些过程至关重要，利用细胞竞争来清除异常细胞并维护组织完整性。在这里，我们描述了在各种细胞环境和生物体中对细胞竞争的开创性研究，最终目标是更好地理解哺乳动物SCs中的竞争。此外，我们探讨了SC竞争发生的方式及其如何促进正常细胞功能或导致病理状态。最后，我们讨论了理解这一关键现象将使我们能够针对SC驱动的过程进行目标治疗，包括再生和肿瘤进展。©2023。作者，ADMCAssociazioneDifferenziamentoe Morte Cellulare具有独有的许可权。

Yes-associated protein (YAP)是Hippo通路的主要关键效应因子之一，支持甲状腺癌（ATC）中异常YAP表达的机制尚未被表征。我们在这里确定泛素卡箱端水解酶L3（UCHL3）是ATC中YAP的真实去泛素化酶。UCHL3以去泛素化活性依赖方式稳定YAP。UCHL3的耗竭显著降低了ATC的进展、干细胞样和转移能力，并增加了细胞对化疗的敏感性。UCHL3的耗竭降低了ATC中YAP蛋白水平和YAP / TEAD靶基因的表达。UCHL3启动子分析揭示了TEAD4，通过该基因，YAP结合DNA，通过绑定UCHL3启动子来激活UCHL3转录。总的来说，我们的结果表明，UCHL3在稳定YAP中发挥关键作用，进而促进ATC的肿瘤发生，暗示UCHL3可能成为ATC治疗的潜在靶点。©2023年。作者，独家许可给ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare。

提高的PDLIM3表达水平在髓母细胞瘤（MB）的声波刺猬（SHH）组中经常被检测到。然而，PDLIM3在MB肿瘤发生中的可能作用仍未知。在这里，我们发现PDLIM3表达对于MB细胞中的刺猬（Hh）通路激活是必要的。PDLIM3存在于MB细胞和成纤维细胞的原始纤毛中，这种纤毛定位是通过PDLIM3蛋白的PDZ结构域介导的。删除PDLIM3可显著破坏纤毛形成并干扰MB细胞的Hh信号传导，表明PDLIM3通过支持纤毛发生促进Hh信号传导。PDLIM3蛋白物理相互作用于胆固醇，这是纤毛形成和刺猬信号传导的关键分子。在PDLIM3零细胞或成纤维细胞中，纤毛形成和Hh信号传导的破坏被外源性胆固醇治疗显著恢复，表明PDLIM3通过供应胆固醇促进纤毛发生。最后，在MB细胞中删除PDLIM3显着抑制了它们的增殖并压制了肿瘤生长，表明PDLIM3对于MB肿瘤发生是必要的。我们的研究阐明了PDLIM3在SHH-MB细胞中纤毛形成和Hh信号传导中的重要功能，支持利用PDLIM3作为定义SHH组MB的分子标记。©2023年作者，ADMCAssociazioneDifferenziamentoeMorteCellulare独家许可。

VHL蛋白(pVHL)通过调节蛋白底物如HIF1α和Akt的降解或激活来发挥肿瘤抑制剂的功能。在携带野生型VHL的人类癌症中，pVHL的异常下调通常被检测到并且对肿瘤进展起关键作用，然而，这些癌症中pVHL稳定性被调节的潜在机制仍然不清楚。在此，我们在多种携带野生型VHL的人类癌症中，包括三阴性乳腺癌(TNBC)，确定了环素依赖性激酶1(CDK1)和肽前脯氨酸顺反异构酶NIMA相互作用1(PIN1)作为两个先前未表征的pVHL调控因子。PIN1和CDK1共同调节pVHL的蛋白质转化，从而在体内外赋予肿瘤生长、化疗抗性和转移的能力。在机械方面，CDK1直接磷酸化pVHL的Ser80，从而为PIN1对pVHL的认知做好了铺垫。然后，PIN1结合磷酸化的pVHL，促进E3连接酶WSB1的招募，从而将pVHL定向去泛素化和降解。此外，通过RO-3306和全反式视黄酸(ATRA)基因消融或药物抑制CDK1和PIN1（急性早幼粒细胞白血病的标准治疗）能够显著抑制肿瘤生长、转移并提高癌细胞对化疗药物的敏感性，这取决于pVHL的依赖性。组织学分析表明，在TNBC样本中，PIN1和CDK1的表达水平较高，与pVHL的表达呈负相关。综上所述，我们的研究揭示了CDK1 / PIN1轴通过不稳定pVHL的未被认知的肿瘤促进功能，并提供了靶向CDK1 / PIN1的治疗携带野生型VHL的多种癌症的临床前证据。©2023.作者。

由先前声称的非编码RNA的非规范开放阅读框（ORF）编码的肽/小蛋白，最近被认识到具有重要的生物学功能，但大部分尚未被表征。1p36是一个重要的肿瘤抑制基因（TSG）位点，经常在多种癌症中发生缺失，其关键的TSGs如TP73，PRDM16和CHD5已被证实。我们的CpG甲基组分析确定了一个被沉默的1p36.3基因KIAA0495，之前被认为编码长非编码RNA。我们发现KIAA0495的第2个开放阅读框实际上是编码蛋白质的，并且翻译出一个小蛋白质SP0495。KIAA0495转录本在多个正常组织中广泛表达，但在多种肿瘤细胞系和原发肿瘤中，包括结肠直肠癌，食管癌和乳腺癌，经常被启动子CpG甲基化沉默。其下调/甲基化与癌症患者的生存不良有关。SP0495能够在体外和体内诱导肿瘤细胞凋亡，细胞周期停滞，衰老和自噬，同时抑制肿瘤细胞生长。在机制上，SP0495作为一个脂质结合蛋白，结合磷脂酰肌醇（PtdIns（3）P，PtdIns（3,5）P2），能够抑制AKT的磷酸化及其下游信号，进一步抑制致癌的AKT/mTOR、NF-κB和Wnt/β-catenin信号。SP0495还通过调控磷脂酰肌醇转换和自噬/蛋白酶降解，调节自噬调节因子BECN1和SQSTM1/p62的稳定性。因此，我们发现并验证了一个位于1p36.3的小蛋白SP0495，作为一个磷脂酰肌醇结合蛋白发挥作用，调节AKT信号激活和自噬，被多种肿瘤启动子甲基化失活，其可能成为潜在的生物标志物。 ©2023。作者已授权给ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare。

卵巢颗粒细胞瘤（GCTs）来源于颗粒细胞（GCs），是人类最常见的性索间质肿瘤。然而，它们发育调节和分子机制的病因基础大多数仍是未知。在本研究中，我们结合了一个多重荧光报告小鼠模型和条件性敲除小鼠模型，其中肿瘤抑制基因Pten和p27在GCs中被删除，进行突变GCs的细胞系追踪。我们发现只有具有相当数量突变GCs的卵巢中的30％发展成为从单个突变GC衍生的GCTs。深入的肿瘤发生过程的分子分析证明，免疫逃避基因Cd24a和Cd47的上调，在一定程度上导致突变GCs向GCTs的过渡。因此，使用Cd47抑制剂RRX-001治疗被测试，并发现在体内有效地抑制了GCTs的生长。综上所述，我们的研究揭示了通过CD24 / CD47上调的免疫逃避机制对GCT形成的作用，为未来的GCT临床治疗提供了启示。©2023年作者。

上皮间充质转化 (EMT) 是一个持续的过程，包括上皮、部分 EMT 和间充质状态，每种状态都与癌症进展、侵袭性能力以及最终转移有关。我们使用胰腺癌随机分化模型来生成小鼠器官样本库，包括经历部分 EMT 和完全 EMT 的分支系。通过一种无偏的蛋白组学方法，我们发现器官样本形态预测了 EMT 状态，实体器官样本和部分 EMT 签名有关。我们还观察到外源性 TGFβ1 诱导实体器官样本形态，与 S100 家族的变化、完全 EMT 和高级别肿瘤的形成有关。S100A4 或许是预测胰腺癌患者 EMT 状态、疾病进展和结果的有用生物标记物。© 2023 作者。

雌激素受体a (ERα) 信号通路是ERα阳性乳腺癌治疗策略的关键目标。共激活因子和其他转录因子合作，以有效激活ERα相关增强子。最近的研究表明，转录因子CTCF对于参与ERα / E2诱导的增强子转录活化是必不可少的。然而，CTCF如何实现的机制仍然未知。在这里，我们提供证据，表明BAP18是必需的，用于在ERα浓缩的增强子上招募CTCF，促进CTCF介导的染色质可及性，以促进增强子RNA转录。一致地，GRO-seq表明增强子活性与BAP18富集呈正相关。此外，BAP18与SMARCA1 / BPTF相互作用，以加速将CTCF招募到ERα相关增强子上。有趣的是，BAP18参与了增强子区域内染色质可及性，从而增加了增强子转录和增强子-启动子环路。BAP18消耗会增加MCF7细胞对抗雌激素和抗增强子治疗的敏感性。总的来说，我们的研究表明BAP18与CTCF协调作用，以扩大ERα相关增强子的转录活化，进一步提高了BAP18 / CTCF耦合染色质重塑和E-P环路在增强子转录调控中的理解。 ©2023。作者（s）在ADMC分化与细胞死亡协会的独家许可下。

免疫疗法的功效受限于肿瘤血管发育异常、缺乏 T 细胞的输送和渗透进入肿瘤的情况。我们在此报告磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 介导的内皮细胞 (EC) 代谢通过形成缺氧和免疫敌视的血管微环境，引导着胶质母细胞瘤 (GBM) 对嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞免疫疗法的抵抗。我们对人类和小鼠 GBM 肿瘤的代谢组和转录组分析表明，在肿瘤 EC 中 PHGDH 表达和丝氨酸代谢被优先改变。肿瘤微环境信号诱导 ATF4 介导 EC 中的 PHGDH 表达，触发一个依赖于氧化还原的机制，调节内皮糖酵解，并导致 EC 过度生长。在 EC 中的基因 PHGDH 缺失有助于修剪过多的血管，消除肿瘤内部缺氧，提高 T 细胞对肿瘤的渗透。PHGDH 的抑制激活抗肿瘤 T 细胞免疫力，并使 GBM 对 CAR T 细胞疗法敏感。因此，通过针对 PHGDH 重编内皮代谢，可能提供改善基于 T 细胞的免疫疗法的独特机会。 版权所有 ©2023 Elsevier Inc.