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CANCER RESEARCH
2023 Feb 14
SammyFerri-Borgogno,...
Spatial transcriptomics depict ligand-receptor crosstalk heterogeneity at the tumor-stroma interface in long-term ovarian cancer survivors.
CANCER RESEARCH
高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是一种侵袭性疾病，占所有卵巢癌死亡率的70％。然而，15％的经诊断为晚期HGSC的患者可以存活10年以上。揭示这些长期存活者（LTS）预测性标志物可以帮助确定该疾病的治疗靶点，从而提高患者的生存率。为了研究卵巢癌的肿瘤微环境中间质异质性，我们使用空间转录组学在治疗前的晚期HGSC的LTS和短期存活者（STS）中生成了空间分辨的转录表达谱，并确定了癌症相关成纤维细胞（CAF）的异质性与晚期HGSC患者的生存之间的关联。结合了单细胞RNA测序数据和空间转录组学技术来区分肿瘤和基质区域，并开发了一种计算方法来研究TME中各种肿瘤和CAF亚型之间空间分辨的配体受体相互作用。TME中一种特定的CAF亚型及其与特定卵巢癌细胞亚型的空间位置相关联，可以影响晚期HGSC患者的长期生存。此外，与LTS相比，STS的肿瘤组织中基质和肿瘤之间的APOE-LRP5共同作用增加。这些发现通过多重免疫组织化学验证。总的来说，这种空间转录组学分析揭示了卵巢TME中空间分辨的CAF-肿瘤相互作用信号网络，与HGSC患者的长期生存有关。进一步的研究将证实这种相互作用是否在调节HGSC的恶性表型方面发挥作用，并可作为预测生存的生物标志物。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 15
DeborahCaswell,Charl...
Distinct Mutagenic Activity of APOBEC3G Cytidine Deaminase Identified in Bladder Cancer.
CANCER RESEARCH
APOBEC胞嘧啶核苷酸脱氨酶家族与癌变中的突变签名相关联。虽然先前的研究已经阐明了APOBEC3A和APOBEC3B在癌变的突变过程中的作用，但对其他APOBEC家族成员诱导的突变签名的理解有限。在这期《癌症研究》杂志上，刘教授及其同事调查了APOBEC3G（A3G）在膀胱癌中的作用。作者揭示，转基因表达A3G在小鼠膀胱癌模型中促进了肿瘤发生，并引起了一种独特的与以前鉴定的APOBEC签名不同的突变签名。这个与A3G相关的突变签名的表达与尿路上皮膜膀胱癌患者的更糟生存率相关，并且A3G表达在21种不同的癌症类型中都有发现。这些发现表明，不同的APOBEC3酶会诱导独特的突变签名，并在癌症演化中发挥不同的作用。更深入地了解每种APOBEC3酶的功能将有益于抗癌治疗。参见刘等人的相关文章，第506页。©2023年美国癌症研究协会。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 14
AndrewOYam,Jacquelin...
Neutrophil conversion to a tumor-killing phenotype underpins effective microbial therapy.
CANCER RESEARCH
实体肿瘤的炎性微环境会形成类慢性炎症的促肿瘤环境，类似于顺反创伤愈合反应。我们研究了直接在肿瘤内注射微生物生物粒子改变肿瘤微环境状态从慢性炎症到急性微生物炎症的影响。肿瘤内微生物生物粒子注射可以迅速且显著地改变肿瘤免疫组成，其中最引人注目的是激活中性粒细胞的显著增加。原位光转换和体内显微镜观察显示，肿瘤中的中性粒细胞瞬时转变为高度活动的、聚集在肿瘤中形成中性粒细胞富集领域的运动中性粒细胞。中性粒细胞的簇集重塑了肿瘤组织并抑制了肿瘤生长。单细胞转录分析表明，受微生物刺激的中性粒细胞基因表达向高度激活和抗微生物效应器官移动。微生物激活的中性粒细胞也上调趋化因子，已知该趋化因子可以调节中性粒细胞和CD8+ T细胞的存在。微生物疗法还提高了CD8+ T细胞的功能，并增强了对肿瘤扫描仪治疗的治疗效果，并在肿瘤复发模型中提供保护。这些数据表明，微生物疗法的主要效应机制之一是将肿瘤中的中性粒细胞从创伤愈合转变为急性激活的细胞毒性表型，强调了更广泛地应用微生物疗法治疗实体癌症的理性。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 15
RongxinZhang,Huiling...
G-quadruplex structures are key modulators of somatic structural variants in cancers.
CANCER RESEARCH
基因组中非规范性的次级结构是G四链体（G4s）。异常形成G4s会影响基因组完整性。调查G4s与癌症体细胞结构变异（SVs）之间的关系可以更好地了解G4形成在癌症发展和进展中的作用。在本研究中，我们结合生物信息学方法和多组学数据来研究G4s与体细胞SVs之间的联系。无论是SV亚型还是否，体细胞SV断点在G4区域中显著富集。这种富集只在已证实细胞中形成G4s（"活性四链体"）的区域中观察到，而不是在具有G4形成兼容序列但未经确认G4形成的区域（"潜在四链体"）中观察到。几个基因组特征影响了G4s和SVs之间的联系，其中在拓扑关联域的边界处的富集尤其加强。体细胞断点也倾向于与早期复制时机和开放染色质状态的G4区域相关联。在具有同源重组修复缺陷的癌症患者中，G4s和体细胞断点之间的联系明显更强。构建的机器学习模型表明，G4趋势是预测SV断点密度的强大特征。总之，这些发现表明G4结构在调节癌症体细胞中产生体细胞SVs方面发挥着至关重要的作用。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 14
NavdeepMalik,Young-I...
Dysregulation of mitochondrial translation caused by CBFB deficiency cooperates with mutant PIK3CA and is a vulnerability in breast cancer.
CANCER RESEARCH
理解癌症突变之间的功能相互作用是发现未被重视的癌症途径和开发新的组合治疗策略以改善个性化治疗的有吸引力的策略。然而，区分驱动基因对和随从基因对仍然是具有挑战性的。在这里，我们设计了一种综合的组学方法，通过利用经过基因相互作用分析的顶级突变乳腺癌基因和其编码蛋白质的蛋白质组相互作用数据来确定驱动基因对。这种方法确定了PIK3CA致癌性增益功能（GOF）和CBFB的功能丧失（LOF）突变在小鼠和人类中合作促进乳腺肿瘤的进展。转录因子CBFB定位到线粒体并在翻译线粒体基因组方面进行了插值处理。机械上，CBFB增强了线粒体mRNA与线粒体翻译延伸因子TUFM的结合。独立于突变PI3K，由于CBFB LOF引起的线粒体翻译缺陷导致多个代谢重编程事件，包括有缺陷的氧化磷酸化（OXPHOS），沃尔堡效应和自噬/线粒体自噬成瘾。此外，自噬和PI3K抑制剂共同杀死乳腺癌细胞并削弱乳腺肿瘤的生长，包括携带CBFB LOF和PIK3CA GOF突变的患者源性异种移植瘤（PDXs）。因此，我们的研究为突变PI3K和线粒体翻译失调在乳腺癌进展中的功能相互作用提供了机制洞察，并为在乳腺癌个体化治疗中结合自噬和PI3K抑制剂提供了坚实的临床前基础。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 20
ZhichengSun,QiweiJia...
AKT blocks SIK1-mediated repression of STAT3 to promote breast tumorigenesis.
CANCER RESEARCH
PI3K-AKT信号通路在癌症中经常出现异常，并且在约50％的乳腺癌患者中，该通路过度活化。虽然已经开发了直接靶向PI3K-AKT轴的抑制剂，但临床疗效仅限于少数患者。识别引发AKT驱动的肿瘤发生机制可能会导致替代方法来阻断通路信号并抑制乳腺肿瘤生长。质谱分析表明，盐诱导激酶1（SIK1）与AKT结合并经受AKT介导的磷酸化，从而破坏SIK1的抑制肿瘤功能。因此，AKT通过磷酸化依赖性的方式解除了SIK1对STAT3的结合和抑制，导致了乳腺细胞肿瘤发生。在AKT介导的磷酸化之后，SIK1与14-3-3相互作用，并被转移到了细胞质，在那里畸变酶Pin1促进了SIK1与E3连接酶ITCH的相互作用，以促进SIK1的泛素化和随后的降解。这些发现表明，SIK1是AKT的底物，它将AKT的致癌功能与STAT3的激活联系起来，突出了靶向JAK2-STAT3轴作为治疗AKT驱动乳腺癌策略的重要性。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 22
XiangLi,ChenxingWang...
circFNDC3B accelerates vasculature formation and metastasis in oral squamous cell carcinoma.
CANCER RESEARCH
新近发现的证据表明环状RNA（circRNAs）参与了癌症转移。深入研究circRNAs在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中的作用，可能为了解推动转移的机制和潜在治疗靶点提供线索。在这里，我们确定了一种名为circFNDC3B的circRNA，该circRNA在OSCC中显著上调，并与淋巴结（LN）转移呈正相关。体外和体内功能实验表明，circFNDC3B加速了OSCC细胞的迁移和侵袭，以及人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和人淋巴内皮细胞（HLEC）的管形成能力。机制上，circFNDC3B通过MMD2 E3连接酶调节RNA结合蛋白FUS的泛素化和HIF1A的脱泛素化，促进VEGFA 转录，从而增强血管生成。与此同时，circFNDC3B吸附miR-181c-5p，上调SERPINE1和PROX1，促进OSCC细胞的上皮间质转化（EMT）或部分EMT（p-EMT），并促进淋巴管生成，加速淋巴结转移。总的来说，这些发现揭示了circFNDC3B在编排癌细胞转移性质和血管形成方面的机制作用，表明circFNDC3B可能是减少OSCC转移的潜在靶点。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 27
PaulVMunson,JurajAda...
Polyunsaturated fatty acid-bound alpha-fetoprotein promotes immune suppression by altering human dendritic cell metabolism.
CANCER RESEARCH
甲胎蛋白（AFP）由类干细胞和预后不良的肝细胞癌瘤细胞表达，是一种临床肿瘤生物标志物。AFP已被证明能抑制树突状细胞分化和成熟，以及阻断氧化磷酸化。在此，我们采用了两种最近开发的单细胞分析方法scMEP（单细胞代谢分析）和SCENITH（单细胞能量代谢通过剖析翻译抑制），以鉴定导致人树突状细胞功能抑制的关键代谢途径。来自肿瘤的AFP显著增加了树突状细胞的糖酵解能力和葡萄糖依赖性，而来自正常脐血的AFP没有这种效应，从而导致了葡萄糖摄取和乳酸分泌的增加。特别是电子传递链中的关键分子受肿瘤来源的AFP调控。这些代谢变化发生在mRNA和蛋白质水平上，对树突状细胞的刺激能力产生了负面影响。肿瘤来源的AFP明显比脐血来源的AFP结合更多的多不饱和脂肪酸。多不饱和脂肪酸结合AFP增加了代谢偏差并促进树突状细胞功能抑制。在体外，多不饱和脂肪酸抑制树突状细胞分化，而ω-6多不饱和脂肪酸与肿瘤来源的AFP结合后具有强大的免疫调节作用。这些发现提供了关于AFP如何对抗先天免疫反应以限制抗肿瘤免疫力的机制性见解。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 28
HanyunZhang,KhalidAb...
Spatial positioning of immune hotspots reflects the interplay between B and T cells in lung squamous cell carcinoma.
CANCER RESEARCH
超出了三级淋巴结结构，在非小细胞肺癌中观察到了大量不具有生发中心样结构的免疫活跃区。在此，我们整合转录组数据和数字病理图像来研究935名肺癌患者中免疫活跃区（免疫热点）的预后影响、空间位置和组成。高肿瘤内免疫热点评分，它衡量免疫热点与肿瘤海岛相接触的比例，与肺鳞癌的总生存率呈负相关，但与肺腺癌无关。高肿瘤内免疫热点评分的肺鳞癌特征是B细胞标志物的持续上调。串行多重免疫组织化学切片的空间统计分析进一步揭示出围肿瘤区域中只有4.87%的免疫热点和肿瘤内区域中只有0.26%的免疫热点是三级淋巴结结构。肿瘤内免疫热点中CD20 + CXCR5 + 和CD79b + B细胞密度较低，免疫细胞相互作用较少，这与围肿瘤免疫热点相比有很大不同。此外，在肿瘤内免疫热点中，CD8 + T细胞和T调节细胞的百分比呈负相关，而在围肿瘤免疫热点中不呈负相关（除了三级淋巴结结构）。这些发现表明，肿瘤内免疫热点反映出免疫抑制的环境，而不考虑三级淋巴结结构的分布，相比之下围肿瘤免疫热点则有更好的免疫活性。肺鳞癌中高肿瘤内免疫热点评分的平衡表明，抗肿瘤免疫反应受损，并且预后不良。
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CANCER RESEARCH
2023 Feb 27
TingtingLiu,JuanWang...
Enhancer co-amplification and hijacking promote oncogene expression in liposarcoma.
CANCER RESEARCH
脂肪肉瘤（LPS）是成人软组织肉瘤中最常见的一种类型，有两个主要亚型，即分化良好型和去分化型。这两个亚型都以携带高拷贝数已知癌基因的病理性巨大环或标记染色体为特征。在这里，我们报告了来自相同LPS患者的肿瘤和正常组织的全面分子特征，包括全基因组测序（WGS）、转录组、增强子图谱和基因组范围的Hi-C 3D基因组结构。鉴定了肿瘤特异性转录本和调控元素，并发现了增强子共同扩增和劫持事件，这些是调控癌基因如MDM2、CDK4和HMGA2的新机制。结合Hi-C、光学图谱、纳米孔长读取和WGS数据，部分解析了复杂的结构变异，并重建了局部基因组和巨大染色体。总体而言，这项研究为LPS研究提供了全面的资源，并深入了解了改变的增强子和3D基因组如何在癌症基因调控中发挥作用。
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