肿瘤类器官

研究动态

Articles below are published ahead of final publication in an issue. Please cite articles in the following format: authors, (year), title, journal, DOI.

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

BrianJSworder,DavidM...

Determinants of resistance to engineered T cell therapies targeting CD19 in large B cell lymphomas.

大多数复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）患者接受抗CD19嵌合抗原受体（CAR19）T细胞治疗后会出现复发。为了表征耐药性的决定因素，我们对接受axicabtagene ciloleucel治疗的两个独立队列（n = 65和n = 73）的r/rLBCL患者超过700个纵向标本进行了分析。一种同时进行循环肿瘤DNA（ctDNA）、无细胞CAR19（cfCAR19）逆转录片段和无细胞T细胞受体重排（cfTCR）的分析方法，实现了肿瘤和工程和非工程T细胞效应介质的整合，用于评估治疗失败和预测结局。对多种基因类别的改变与耐药性有关，包括B细胞身份（PAX5和IRF8）、免疫检查点（CD274）和影响微环境的基因（TMEM30A）。体细胞瘤突变影响CAR19治疗的多个层面，包括CAR19 T细胞扩增、持久性和肿瘤微环境。此外，CAR19 T细胞在形成肿瘤基因型和表型方面具有相互作用的角色。我们认为这些发现将有助于改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞和个性化治疗方法。

VitoAmodio,SimonaLam...

Genetic and pharmacological modulation of DNA mismatch repair heterogeneous tumors promotes immune surveillance.

受结直肠癌（CRC）DNA错配修复缺陷（MMRd）影响的患者，通常对免疫检查点抑制疗法做出反应，而具有错配修复有效（MMRp）肿瘤的患者通常不会做出反应。有趣的是，一部分MMRp CRCs包含可变比例的MMRd细胞，但它们的存在如何影响免疫监视尚不清楚。我们询问调节MMR杂合瘤中MMRd分数是否作为内源性癌症疫苗促进免疫监视。为了测试这个猜想，我们使用同系性MMRp（Mlh1+/+）和MMRd（Mlh1-/-）小鼠CRC细胞。混合不同比例的MMRp/MMRd细胞注入免疫能力良好的小鼠，当至少50%的细胞为MMRd时观察到肿瘤排斥。为了富集MMRd分数，MMRp/MMRd肿瘤接受6-硫鸟嘌呤治疗，导致肿瘤排斥。这些结果表明，DNA错配修复机制的遗传学和药理学调节增强了MMR杂合瘤的免疫原性。版权所有©2022作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

GaopengLi,JaeEunChoi...

Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy.

免疫检查点阻滞(ICB)对癌症可以产生持久的治疗效果。我们和其他人发现一部分患者在免疫疗法期间出现了自相矛盾的快速癌症进展。肿瘤如何在免疫检查点阻滞期间加速其进展还没有得到深入的了解。在某些临床前模型中，ICB会引起高速进展性疾病(HPD)。免疫排斥导致ICB的抗性，在患有HPD和完全缓解(CR)的患者中，肿瘤浸润的CD8+ T细胞和干扰素γ(IFNγ)基因签名的水平相似，这是出乎意料的。有趣的是，患有HPD但无CR的患者表现出提高的肿瘤成纤维细胞生长因子2(FGF2)和β-连环素信号。在动物模型中，T细胞源性IFNγ促进肿瘤FGF2信号，从而抑制PKM2活性，降低NAD+，导致降低SIRT1介导的β-连环素去乙酰化和增强β-连环素乙酰化，进而重编程肿瘤干细胞状态。靶向IFNγ-PKM2-β-连环素轴可预防临床前模型中的HPD。因此，IFNγ-PKM2-β-连环素级联通过核心免疫原型、代谢和致癌通路的交互作用形成了ICB相关的HPD。版权所有© 2022 Elsevier Inc.

InasAbuali,ShrutiPat...

Disparities in cancer care-A call to action.

癌症护理的不平等对少数族裔群体产生不成比例的影响，这些群体的成员在获得高质量的癌症护理方面面临着挑战，他们在临床试验中的代表性不足，癌症治疗过程中经历了重大的财务毒性和歧视。应该将多样化我们的工作人员、改善参与临床试验的机会以及为公平计划分配研究资金置于优先考虑之地。

MichaelKilian,RonShe...

MHC class II-restricted antigen presentation is required to prevent dysfunction of cytotoxic T cells by blood-borne myeloids in brain tumors.

癌症免疫疗法在细胞毒性和辅助T细胞响应的健康程度上起到了至关重要的作用。肿瘤微环境中细胞毒性T细胞无效状态是免疫疗法抵抗的主要原因。肿瘤内髓系细胞，特别是血液来源性髓系细胞，是T细胞在肿瘤微环境中失效的主要驱动因素。我们在这里展示了，基于bbm的MHCII限制性抗原呈递对于控制脑肿瘤的生长是必不可少的。bbm上的MHCII丧失会通过提高染色质可及性和Tox的表达，导致细胞内肿瘤反应性CD8+ T细胞状态的失效。机械上，CD4+ T细胞的MHCII依赖性激活限制了髓系来源性OPN，从而触发T细胞NFAT2的慢性激活。总之，我们提供证据表明，基于bbm的MHCII限制性抗原呈递是在脑肿瘤中维持功能性细胞毒性T细胞状态的关键机制。版权所有©2022 Elsevier Inc.。保留所有权利。

MatthewACoelho,Sarah...

Base editing screens map mutations affecting interferon-γ signaling in cancer.

干扰素-γ（IFN-γ）信号传导介导宿主对感染、炎症和抗肿瘤免疫的反应。IFN-γ信号通路中的突变引起免疫系统疾病、血液恶性肿瘤和癌症免疫检查点阻滞（ICB）的耐药性。然而，大多数临床观察到的变异的功能仍未知。因此，我们采用CRISPR-Cas9筛选和碱基编辑突变原理，系统地研究了IFN-γ响应在结直肠癌细胞中的遗传决定因素。我们使用胞嘧啶和腺嘌呤碱基编辑酶对JAK1进行深度突变，并结合通路广泛筛查，揭示了功能丧失和增强变异，包括造成血液恶性肿瘤的因果变异和检测到的ICB耐药患者的变异。我们在原代肿瘤器官样品中功能验证了不确定意义的变异，通过在JAK1中进行错义突变工程，增强或降低了对自主抗肿瘤T细胞的敏感性。我们鉴定了300多个预测的换义突变，改变了IFN-γ通路活性，生成了一个有价值的资源，用于解释基因变异功能。Copyright © 2023 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

IanLLinde,TylerRPres...

Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer.

尽管中性粒细胞具有细胞毒性，但癌细胞常常利用它们来促进免疫抑制、肿瘤生长和转移。因此，这些细胞在作为潜在的癌症免疫治疗药物方面受到很少的关注。在这里，我们展示了在小鼠模型中，中性粒细胞可以被利用来诱导肿瘤的扫荡和减少转移种植，通过肿瘤坏死因子、CD40激动剂和肿瘤结合抗体的联合作用。相同的组合在体外激活人类中性粒细胞，使它们能够溶解人类肿瘤细胞。机制上，这种治疗使中性粒细胞迅速动员和浸润肿瘤，同时在肿瘤中激活互补作用。互补组分C5a激活中性粒细胞产生白三烯B4，通过黄嘌呤氧化酶刺激活性氧自由基产生，导致氧化损伤和多种肿瘤类型的T细胞独立清除。这些数据将中性粒细胞确定为强大的抗肿瘤免疫介质，并定义了一条炎症途径，可以加以利用以驱动中性粒细胞介导的癌症消灭。版权所有© 2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

XiaoweiLiu,JinenSong...

Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance.

循环肿瘤细胞（CTCs）由原发恶性肿瘤产生，作为遥远转移的“种子”。然而，CTCs如何逃避免疫监视仍然大多不为人知。在这里，我们单独分析了人胰腺导管腺癌CTCs、原发和转移病灶的转录组。细胞交互作用分析和体内外功能研究表明，CTCs和自然杀伤细胞（NK细胞）通过免疫检查点分子对HLA-E: CD94-NKG2A相互作用。通过阻断NKG2A或HLA-E表达的降低来破坏这种交互作用，增强了体外NK介导的肿瘤细胞杀伤，并防止了体内肿瘤的转移。机制研究表明，血小板源性RGS18通过AKT-GSK3β-CREB信号传导促进HLA-E的表达，在胰腺肿瘤肝转移过程中过表达RGS18。总之，血小板源性RGS18通过参与免疫检查点HLA-E: CD94-NKG2A保护CTCs免遭NK介导的免疫监视。中断抑制性信号可通过免疫清除CTCs来防止体内肿瘤转移。版权所有©2023 Elsevier Inc。保留所有权利。

JulieLeca,FranҫoisLe...

IDH2 and TET2 mutations synergize to modulate T Follicular Helper cell functional interaction with the AITL microenvironment.

Angioimmunoblastic T细胞淋巴瘤（AITL）是源自T毛囊辅助细胞（Tfh）的外周T细胞淋巴瘤，具有突出的肿瘤微环境（TME）。在AITL中，IDH2和TET2突变经常共存，但它们对肿瘤发生的贡献尚不清楚。我们开发了一个AITL小鼠模型，该模型由Idh2和Tet2突变驱动。恶性Tfh细胞显示异常的转录组和表观遗传学程序，破坏了TCR信号传导。携带Idh2和Tet2突变的肿瘤性Tfh细胞表现出与生发中心B细胞的交互作用发生改变，促进B细胞克隆扩张，同时减少了Fas-FasL相互作用，并降低了B细胞凋亡。在Idh2突变的肿瘤中，浆细胞计数和血管生成也增加，暗示着Idh2突变与AITL TME的特征之间存在重要关系。我们的小鼠模型重现了人类IDH2突变的AITL的几个特征，并为探索针对Tfh-TME交互作用进行治疗提供了理由。版权所有©2023作者。Elsevier公司发表，版权所有。

MeiyiLi,MelissaNg,La...

Firing up neutrophil anti-tumor immunity with cocktails.

中性粒细胞是肿瘤中所有白细胞中占相当大比例的一类细胞，对促进肿瘤生长至关重要。在本期文章中，Linde等人证明由肿瘤坏死因子（TNF）、抗CD40单克隆抗体和结合肿瘤的抗体组成的抗体混合疗法可以提高中性粒细胞的抗肿瘤活性。版权所有©2023 Elsevier Inc.保留所有权利。