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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2023 Feb 20
MatthewRWilson,Aisli...
How I manage mantle cell lymphoma: indolent versus aggressive disease.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
Mantle cell lymphoma (MCL)是一种成熟的B细胞淋巴瘤，具有不同的临床进展和历史上不良的预后。由于病程的异质性（现在已经认识到有渐进型和侵袭性亚型），处理具有挑战性。渐进型MCL通常以白血病表现、SOX11阴性和低增殖指数（Ki-67）为特征。侵袭性MCL是以迅速扩散的淋巴结肿大、额外淋巴结受累、类母细胞或多形性组织学和高Ki-67为特征。侵袭性MCL中的肿瘤蛋白p53（TP53）异常是已认识的，对生存率带来明显负面影响。直到最近，试验并没有分别针对这些特定的亚型进行研究。随着有针对性的新型药物和细胞疗法的日益普及，治疗格局不断发展。在本综述中，我们描述了渐进型和侵袭性MCL的临床表现、生物因素和特定管理注意事项，并讨论当前和潜在的未来证据，这些证据可能有助于实现更个性化的治疗方法。©2023年英国血液学会和John Wiley & Sons Ltd。
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2023 Feb 22
AurélienBelot,Vincen...
Long-term excess mortality and net survival among elderly diffuse large B-cell lymphoma patients after front-line R-CHOP treatment.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
在免疫化疗时代，老年患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的长期预后数据很少。在这个人群和长期内，其他死因是一个需要考虑的重要竞争风险。使用临床试验数据和相对生存方法，我们估计了10年净生存率（NS），并描述了DLBCL直接或间接导致过量死亡危险度（EMH），随着时间和主要预后因素的变化灵活地建模。 10年NS为65％[59; 71]。使用灵活建模，我们发现EMH在诊断后急剧降低。 '性能状态'，'多个非淋巴瘤部位数量'和血清'乳酸脱氢酶'这些变量即使在其他重要变量调整后也与EMH强烈相关。在整个人群中，EMH在10年后非常接近于零，因此与一般人口相比，DLBCL患者长期内不会经历增加的死亡率。多个非淋巴瘤部位数量是诊断后重要的预后因素，这表明它与一个重要但未测量的预后因素相关，导致这种选择效应随时间而变。 © 2023年英国血液学会和约翰威立出版社有限公司。
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BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
2023 Feb 28
JingLi,YangYang,Wenj...
Single-cell atlas of the immune microenvironment reveals macrophage reprogramming and the potential dual macrophage-targeted strategy in multiple myeloma.
BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY
肿瘤微环境（TME）在多发性骨髓瘤（MM）的疾病进展中发挥了关键作用。本研究旨在呈现MM-TME在疾病进展中的图谱，并探索TME导向的治疗策略。我们对来自不同疾病阶段的样本进行了单细胞RNA测序（scRNAseq）。我们通过批量RNAseq、流式细胞术（FCM）、体外和体内功能实验验证了这些发现。我们描述了在疾病进展过程中存在的一种受损TME，其特征为耗竭性NK细胞和CD8 + T细胞富集，并改编巨噬细胞（MPs）。重新编程的肿瘤相关MP（TAMs）显示出混合表型，同时具有M1和M2特征。其中有两个TAM簇专门出现在MM阶段，显示更高的M2得分。我们在临床队列中验证了TAM中混合的M1 / M2表型，并验证了重新编程的TAM的吞噬功能障碍。细胞相互作用分析确定了MP和恶性浆细胞（PCs）之间两个富集的配体-受体对，包括抑制吞噬作用的SIRPA-CD47通路和重塑MP表型的CD74-MIF（巨噬细胞抑制因子）。CD47和MIF的表达与疾病进展和不良结局相关。我们设计了一种双重MP靶向策略，将抗CD47抗体和MIF抑制剂结合起来，以激活吞噬作用并重构MP到功能表型，并证明了其在体外和体内具有强大的抗肿瘤效果。我们总结了MM-TME在疾病进展期间的变化并解决了TAM的重编程问题。双重MP靶向方法阻断了CD47和MIF，显示出强大的抗肿瘤效果。 ©2023英国血液学会和John Wiley＆Sons Ltd。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Feb 16
JeroldLoh,JiaxuanWu,...
Clinical outcome and prognostic factors for Asian patients in Phase I clinical trials.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
患者的选择在一期研究中至关重要，而在治疗经过重度治疗的患者中，预后难以估计。以前的预后模型，如皇家玛斯登医院（RMH）评分或使用中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR），在目前的新型疗法或亚洲一期人群中尚未得到验证。我们对2013年10月至2020年12月在我们中心参加一期研究的414名实体瘤患者进行了回顾性研究。RMH模型显示随着评分的增加，预后越来越差[RMH评分1，HR 1.28（95％CI：0.96-1.70）；RMH评分2，HR 2.27（95％CI：1.62-3.17）；RMH评分3，HR 4.14（95％CI：2.62-6.53）]。NLR未改善模型的AUC。较差的ECOG状况（ECOG 1比0：HR = 1.59（95％CI = 1.24-2.04），P <0.001）和原发肿瘤部位（GI vs.乳腺癌：HR = 3.06，95％CI = 2.16-4.35，P <0.001）具有预后意义。我们开发了一种NCIS预后评分，对于短期和长期生存具有出色的预后能力（iAUC：0.71 [95％CI 0.65-0.76]），并在迄今为止亚洲最大的一项研究中验证了RMH模型。 ©2023年作者（S）。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Feb 17
XiaomeiZhang,QiweiJi...
AMPK phosphorylates and stabilises copper transporter 1 to synergise metformin and copper chelator for breast cancer therapy.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
最近，铜及其转运蛋白铜转运蛋白1（CTR1）在肿瘤发生中扮演主导角色的研究得到了探索。然而，CTR1的上游调控和铜螯合剂在恶性肿瘤中的联合干预仍然不清楚。我们采用CRISPR/Cas9基因组筛查方法，鉴定了CTR1上游激酶；采用免疫荧光检测CTR1定位；进行体外激酶酶解和质谱实验探测CTR1的磷酸化；进行泛素化实验验证CTR1的稳定性；进行集落形成、EdU标记、Annexin V-FITC/PI基于凋亡实验来检测药物对细胞生长和凋亡的影响；并使用异种移植小鼠模型来研究药物在体内的作用。
我们发现，CTR1经历AMPK介导的磷酸化作用，促进CTR1的稳定和膜转运，并通过影响Nedd4l的相互作用，从而增加CTR1在乳腺癌中的致癌作用。重要的是，AMPK的激动剂丢陟羧酸可显著增强CTR1水平，并导致AMPK激动剂和铜螯合剂联合治疗乳腺癌。
我们的发现不仅揭示了通过AMPK介导CTR1磷酸化和稳定性来实现能量响应和铜摄取的交互作用，而且还强调了通过AMPK激动剂和铜螯合剂的联合使用来对抗乳腺癌的策略。
版权所有©2022。作者（们）在Springer Nature Limited独家许可下发表。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Feb 16
YukaAsami,MayumiKoba...
Utility of molecular subtypes and genetic alterations for evaluating clinical outcomes in 1029 patients with endometrial cancer.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
我们研究了一种分子分类工具和基因改变对于预测日本子宫内膜癌患者预后的效用。两个独立队列的1029名子宫内膜癌患者被分为四个分子亚型组。主要和次要终点分别是无复发生存率（RFS）和总体生存率（OS）。265名根据免疫组织化学分类的初始手术患者中，DNA聚合酶epsilon外切酶结构域突变患者的预后（RFS和OS）非常好，没有特定分子表型（NSMP）和错配修复蛋白异常患者的预后中等，而蛋白质53异常表达（p53abn）患者的预后最差（P< 0.001）。在NSMP组中，KRAS突变和ARID1A野生型的患者，5年RFS明显较差（41.2％），比其他基因特征更差（P<0.001）。亚型分布在经过初步手术和测序分类的复发 / 进展患者（n = 764）和普通初步手术患者之间存在显着差异（P<0.001）。在复发/进展的患者中，51.4％有机会接受分子靶向治疗。分子分类器是一种在子宫内膜癌患者中确定预后和分子靶向治疗资格的有用工具。 ©2023年，作者。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Feb 17
KelechiNjoku,AndrewP...
Quantitative SWATH-based proteomic profiling of urine for the identification of endometrial cancer biomarkers in symptomatic women.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
能够准确分类症状性女性并用于确定性检测的非侵入性子宫内膜癌检测工具将改善患者护理。尿液作为一种简单易采集的生物流体，在癌症检测中具有吸引力。本研究的目的是确定可区分子宫内膜癌患者和症状对照组的基于尿液的蛋白质组特征。该研究是对症状性绝经后妇女（50例癌症和54例对照组）的前瞻性病例-对照研究。自行收集的小便样本经过质谱处理，并使用顺序窗口获得该理论质谱（SWATH-MS）技术大量测试。机器学习技术用于识别重要的区分性蛋白质，并随后使用逻辑回归将它们组合成多标志物面板。最有区分性的蛋白质单独显示出适度的准确性（AUC>0.70）以检测子宫内膜癌。然而，将最有区分性的蛋白质组合的算法在AUC>0.90的情况下表现良好。最佳表现的诊断模型是一个包括SPRR1B、CRNN、CALML3、TXN、FABP5、C1RL、MMP9、ECM1、S100A7和CFI的10个标记物面板，并以0.92（0.96-0.97）的AUC预测子宫内膜癌。基于尿液的蛋白质特征对早期癌症的检测显示出良好的准确性（AUC为0.92（0.86-0.9））。一个患者友好的基于尿液的检测方法可以为症状性女性提供一种非侵入性的子宫内膜癌检测工具。需要在一个更大的独立队列中进行验证。 © 2023作者。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Feb 17
CarolinaRosswog,Jana...
Genomic ALK alterations in primary and relapsed neuroblastoma.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
癌症杂志刊登的一项研究显示，神经母细胞瘤中常见重复发生靶向酪氨酸激酶（ALK）基因的基因组突变。然而，它们的时间演变信息仍然很少。研究人员在诊断和/或复发时评估了ALK突变体在943名神经母细胞瘤患者中的频率，涵盖了该疾病的所有阶段。对个别患者的疾病样本进行长期信息进行了评估。在101例和102例样本中分别获得了突变和扩增状态的纵向信息。在诊断时，ALK点突变在所有病例中发生的概率为10.5％，在<18个月的第4阶段患者中频率最高。在复发时，ALK基因突变的频率增加了70％，在高风险和非高风险病例中都有所增加。增加最有可能是由于初发突变，经常导致R1275Q置换，这对药物治疗敏感。相比之下，ALK扩增的频率在疾病过程中没有变化。ALK扩增与患者不良预后有关，但突变没有。复发时ALK突变的极大增加以及它们在年轻第4阶段患者中的高发生率表明，应该定期调查这些患者队列中的基因组ALK状态，并在中度风险患者中评估ALK靶向治疗。 ©2023年作者。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Feb 17
AlessandroCucchetti,...
'Potentially curative therapies' for hepatocellular carcinoma: how many patients can actually be cured?
BRITISH JOURNAL OF CANCER
肝细胞癌（HCC）的治疗取决于早期诊断，这样才能成功应用“治愈疗法”。然而，“治愈”这个术语很难量化。我们的目标是通过开发统计模型来预测消融治疗后的治愈率，并使用这种分析来比较各种“治愈”疗法的真实治愈潜力，以补充我们以前的工作。我们访问了5个中心的1571名HCC患者的数据，接受了射频（RFA）或微波（MWA）消融治疗，并使用灵活的参数建模来确定治愈比例。然后将这个分析的结果与我们以前的估计相结合，提供一个简单的计算器适用于接受潜在治愈疗法的所有患者。治愈比例为18.3%，在肝功能良好和肿瘤非常小的患者中上升到约40%。消融治疗的HCC的治愈率为20%至30%，与切除可达到的治愈率相似，但远不及移植，其类似数字为>70%。我们提供了一个“计算器”，让临床医生可以根据可获得的临床特征估计任何个体患者的治愈机会。 版权所有©2023。作者。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Feb 21
ThomasDJWalker,Zahra...
The DNA damage response in advanced ovarian cancer: functional analysis combined with machine learning identifies signatures that correlate with chemotherapy sensitivity and patient outcome.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
卵巢癌的特征是染色体不稳定。新的治疗方案可以改善相关表型的患者预后，然而治疗耐受性和长期生存指标要求更好的患者预选。受损的DNA损伤应答（DDR）是主要的化疗敏感性决定因素。由五个通路组成的DDR冗余是复杂的，很少同时研究与线粒体功能障碍引起的化疗耐受性影响。我们开发了功能性测定来监测DDR和线粒体状态，并在患者培养物上进行了试验。我们对16名接受铂类化疗的原发性卵巢癌患者的文化中进行了DDR和线粒体特征分析。通过多个统计和机器学习方法评估了实体特征与患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间的关系。DR失调非常广泛。HR缺陷（HRD）和NHEJ几乎是互斥的。HRD患者（44％）有增加的SSB消融。HR能力与紊乱的线粒体有关（78％对57％的HRD），而每个复发患者都有线粒体功能障碍。DDR特征分类了实体铂类细胞毒作用和线粒体失调。重要的是，实体特征分类了患者的PFS和OS。虽然个别通路分数在机械上不足以描述耐受性，但整体DDR和线粒体状态可以准确预测患者的生存期。我们的测定套件展示了转化化疗敏感性预测的前景。©2023年。作者。
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