Iruplinalkib（WX-0593）是一种抑制无形态转化淋巴瘤激酶（ALK）/c-ros癌基因1（ROS1）酪氨酸激酶的药物。在这里，我们报道了单臂、2期研究（INTELLECT）结果，针对ALK阳性克唑替尼耐药晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，研究了Iruplinalkib的疗效和安全性。适合药物治疗的病人必须是年满18岁，且东部合作肿瘤组织表现状态为0-2。病人每天口服Iruplinalkib 180毫克，每21天一次，前7天的剂量为口服60毫克。主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观反应率（ORR）。 从2019年8月7日到2020年10月30日，共有146名患者纳入研究。截至2021年11月30日的数据截止日期，中位随访时间为18.2个月（95％置信区间[CI] 16.8-18.8）。IRC评估的ORR和疾病控制率（DCR）分别为69.9％（95％ CI 61.7-77.2％）和96.6％（95％ CI 92.2-98.9％）。调查者评估的ORR和DCR分别为63.0％（95％ CI 54.6-70.8％）和94.5％（95％ CI 89.5-97.6％）。调查者评估的反应持续时间和无进展生存期（与进展中位时间相同）分别为13.2个月（95％ CI 10.4-17.7）和14.5个月（95％ CI 11.7-20.0）。IRC评估的相应结果为14.4个月（95％ CI 13.1-不可评估[NE]）、19.8个月（95％ CI 14.5-NE）和NE（95％ CI 14.5-NE）。调查者评估的颅内ORR分别为中枢神经系统转移病灶患者46％（90/90，95％ CI 35-56％）和可测颅内病灶患者64％（27 / 42，95％ CI 48-78％）。整体生存数据尚未成熟。与治疗相关的不良事件（TRAEs）发生在136/146（93.2％）患者中。最常见的TRAE是谷草转氨酶升高（63 [43.2％]），丙氨酸转移酶升高（54 [37.0％]）和血肌酸磷酸激酶升高（51 [34.9％]）。由于TRAE，剂量中断、降低和停止分别发生在21（14.4％），16（11.0％）和4（2.7％）患者中。 在本研究中，Iruplinalkib（WX-0593）在ALK阳性克唑替尼耐药晚期NSCLC患者中表现出良好的疗效和可控的安全性。Iruplinalkib可能是该患者人群的新治疗选择。国家药品监督管理局药品评价中心：CTR20190789，注册于2019年4月28日；ClinicalTrials.gov：NCT04641754，注册于2020年11月24日。 ©2023. 作者。

复合表皮生长因子受体 (EGFR) 突变在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的反应性比单一 EGFR 突变低。然而，各种复合 EGFR 突变的详细临床特征和预后仍需阐明。我们回顾性研究了 1025 名 NSCLC 患者的治疗前瘤体次世代测序 (NGS) 数据，这些患者携带复合 EGFR 突变，可进一步细分为常见突变 (19-Del 和 EGFR 外显子 21 p.L858R)、罕见突变和不确定型变异 (VUSs) 的不同组合。分别在 174 名和 95 名患者中分析了预后和一线 TKI 的药物耐受性。 复合 EGFR 突变富含 EGFR 外显子 21 p.L858R 和罕见突变，但不富含 19-Del (P<0.001)。常见+罕见和罕见+罕见亚型在 PI3K 途径上具有较少的并发突变 (P=0.032)，而罕见+罕见和常见+ VUSs 亚型分别与与吸烟和替莫唑胺相关的突变签名呈增加关联 (P<0.001)。以罕见突变为主的亚型 (罕见+ VUSs 和罕见+罕见) 对一线 TKI 的预后为最差 (P<0.001)，并在外部队列表明 (P=0.0066) 。罕见+ VUSs 亚型中的 VUSs 选择性地存在于 EGFR 激酶结构域内 (P<0.001)，这暗示这些肿瘤可能选择额外突变来破坏激酶结构域的调控/功能。 不同亚型的复合 EGFR 突变显示出不同的临床特征和基因体系结构，罕见突变为主的复合 EGFR 突变与富含激酶结构域中的 VUSs 和不良预后相关。我们的研究结果有助于更好地了解复合 EGFR 突变的肿瘤发生过程，并预测个体化治疗的预后结果。 ©2023作者。

癌症幸存者的合併症仍然是令人担忧的医疗负担，需要适当的管理。本研究旨在使用两种广泛使用的虚弱指标，评估虚弱是否与长期癌症幸存者的心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2DM）发生风险相关。我们在英国生物银行中招募了13,388名诊断癌症超过5年且没有CVD和6101名没有T2DM（年龄在40-69岁之间）的长期癌症幸存者。基线时使用虚弱表型指标（FP_Frailty，范围：0-5）和虚弱指数（FI_Frailty，范围：0-1）进行虚弱评估。通过链接的医院数据和初级保健数据分别确认了心血管疾病和2型糖尿病的发病率。使用Cox比例风险回归模型考虑相关性。与非虚弱参与者相比，患有健康虚弱症（FP_Frailty [满足1-2个组成部分] ：风险比[HR] = 1.18，95％置信区间[CI]：1.05，1.32; FI_Frailty [0.10 0.21] ：HR = 2.19，95％CI：1.85，2.59）在多元调整模型中具有显着更高的CVD风险。观察到FI_Frailty与发生T2DM的风险的类似关联，但未发现FP_Frailty的这种关联。值得注意的是，虚弱的非常早期阶段（FP_Frailty为1，FI_Frailty为0.1-0.2）也与CVD和T2DM（仅限于FI_Frailty）的风险呈正相关。一系列敏感性分析确认了结果的健壮性。虚弱，即使在很早的阶段，也与长期癌症幸存者的CVD和T2DM发病风险呈正相关，尽管虚弱指标存在差异。虽然需要验证这些发现，但建议对癌症幸存者进行虚弱的例行监测、预防和干预程序，以预防晚期合并症并最终提高其生活质量。特别是，建议干预针对在虚弱早期阶段的人员，因为此时医疗资源有限。 ©2023.作者。

氨基酸代谢在结直肠癌患者中受到失调；然而，目前还不清楚患者诊断前的氨基酸水平是否与随后的结直肠癌风险相关。我们在欧洲癌症和营养前瞻性研究（EPIC）和英国生物库（UK Biobank）队列中研究了循环氨基酸水平与结直肠癌风险的关系。在EPIC中，对于在基线时进行了快速血浆或血清样本测试的654例新发结直肠癌患者和654例匹配对照组测定了13-21种氨基酸的浓度。然后，在UK Biobank中对结直肠癌风险相关的氨基酸进行了虚警率（FDR）调整，并检测了其中9种氨基酸在111,323名参与者中的关联性，其中1,221例为新发结直肠癌患者。 在EPIC中，组氨酸水平与结直肠癌风险呈负相关（每标准差[SD]下降0.80的几率比[OR]，95％置信区间[CI]为0.69-0.92，FDR P值为0.03），并在UK Biobank中得到了验证（每SD下降0.93的风险比[HR]，95％CI为0.87-0.99，P值为0.03）。在EPIC中，谷氨酰胺水平与结直肠癌风险呈边缘负相关（每SD下降0.85的OR，95％CI为0.75-0.97，FDR P值为0.08），在UK Biobank中也呈相似的趋势（HR 0.95，95％CI为0.89-1.01，P=0.09）。在两个队列中，当排除了跟踪2或5年内诊断的病例时，相关性变化极小。 更高的循环组氨酸水平与较低的结直肠癌风险在两个大型前瞻性队列中呈正相关。值得进一步研究组氨酸代谢的作用以及谷氨酰胺在结直肠癌发展中的潜在作用。©2023年，作者。

骨髓移植治疗非恶性疾病，如再生障碍性贫血和血红蛋白病，是一个快速发展的临床领域。这些移植的目标是尽可能地减少毒性来纠正造血缺陷。这需要减少移植特定的毒性，如移植物抗宿主病，因为这在非恶性疾病中是不需要的。本综述详细介绍了该领域的当前临床结果，重点关注术后环磷酰胺和抗胸腺球蛋白作为强化移植物抗宿主病预防的治疗方法以达到这一目标。 版权所有©2022 Elsevier Ltd。

血液造血干细胞移植中存在的挑战，如骨髓植入低、移植物抗宿主病（GvHD）和长期免疫抑制的需求，可以通过组织内的T调节细胞（Tregs）解决，例如骨髓Tregs。在血液造血干细胞移植中控制不良免疫反应，最小化由于长期免疫抑制而导致的感染和继发癌症等相关风险是这一领域临床实践的关键方面。虽然系统性免疫抑制治疗可以在大多数患者中实现合理的GvHD控制，但相关的副作用仍然是主要限制因素。开发更有针对性的免疫抑制策略是一个未满足的临床需求，并是数个正在进行的研究项目的焦点。Tregs是CD4+ T细胞的不可替代的亚群，对控制免疫稳态至关重要。已知在自身免疫疾病中，Tregs的数量和功能都会降低。由于Tregs可以在体外扩增并注入患者，因此这些细胞成为细胞治疗产品备受关注。这些试验发现Treg疗法安全、耐受性好，并具有一些早期的疗效迹象。然而，Tregs是T细胞的多样性亚群，近年来已经发现了几个新的亚群，超越了传统的胸腺性（tTregs）和外围性（pTregs）。越来越多的证据表明，存在着组织特异性的定居和组织特异性Tregs。骨髓（BM）Tregs就是定居于组织中的Tregs之一。BM Tregs丰富在骨髓内，发挥着免疫抑制和维持造血干细胞（HSCs）的双重作用。通过直接抑制HSCs分化、维持一个增殖的HSCs池以及促进支持HSCs的功能性基质细胞的发展来实现HSCs的维护。本文评述了Tregs的生物学，重点关注其发展和多样性。我们将集中讨论BM Tregs的生物学和治疗潜力，重点介绍它们在HSCT中的应用。版权所有 © 2022 The Authors。由Elsevier Ltd.发表。保留所有权利。

精确的风险预测对于管理骨髓增生异常综合征非常关键，因为这些骨髓衰竭性疾病的临床结果非常异质化。在过去的十年中，骨髓增生异常综合征中的分子病变快速扩张的大量基因数据为了解疾病病理学提供了前所未有的洞察力。最近，分子预测模型，如分子国际预后评分系统（IPSS-M），利用基因数据的丰富水源来改进传统风险模型，例如修订版IPSS（IPSS-R），但同时增加了相当大的复杂性。在本综述中，我们重点介绍早期骨髓增生异常综合征预测模型、骨髓增生异常综合征基因组学方面的重大进展以及近期分子为基础的预测模型的出现。最后，我们讨论了在抵达分子前沿时管理骨髓增生异常综合征中的重要机会和挑战。版权所有©2022 Elsevier Ltd.

我们报道了在两个中心接受未经处理的半相合性（HAPLO）骨髓移植（BMT）的634名患者。诊断为急性髓系白血病（AML）（n = 251）、急性淋巴细胞白血病（ALL）（n = 107）、骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化（MDS + MF）（n = 125）和慢性淋巴增生性疾病（n = 151）。中位年龄为52岁（16-74岁）。移植物抗宿主病（GvHD）预防为从第0天开始静脉注射环孢素（CSA），从第+1天开始口服麦考酚酯，从第+3+5天开始术后环磷酰胺（PTCY）。23名患者（3.6％）出现原发移植物失败；其中17/23（74％）通过第二次HAPLO移植物获救，一年后仍然存活。急性GvHD II-IV级的累积发生率为29％，III-IV级为3％；中度重度慢性GvHD的累积发生率为23％：年龄较大的供体和患者是急性和慢性GvHD的重要预测因子。2年总非复发性死亡率（NRM）为19％：<40岁、41-60和> 60岁的患者分别为8％、21％和30％。在5年内，急性白血病初次缓解患者的无病生存率为64％，急性白血病CR2的无病生存率为51％，急性白血病晚期患者的无病生存率为25％，MDS / MPN的无病生存率为49％。我们证实，相对较多的患者中，未经处理的HAPLO BMT与+3+5天的PTCY相结合，尤其是在髓毒性清除方案后，跟随原发移植物失败和III-IV级GvHD的发生率较低；中度重度慢性GvHD为23％，2年NRM为19％；5年DFS受患者基础疾病缓解状况的影响。版权所有©2022 Elsevier Ltd。

Venetoclax是一种高度选择性的B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂，与DNA低甲基化剂或低剂量的阿糖胞苷结合使用，可在急性髓系白血病（AML）患者中产生高初步反应率。然而，在大多数患者中，疾病仍会复发。对Venetoclax疗法的耐药机制包括TP53基因突变或p53蛋白失活，活化激酶突变如FLT3和RAS，以及其他BCL-2家族凋亡蛋白的上调。目前的临床试验正在探索各种策略，如双联或三联方案，包括p53激活剂，抗CD47抗体或其他新型药物，以靶向Venetoclax耐药所涉及的基因和蛋白质。进一步的研究应重点关注确定对Venetoclax疗法反应的预测性生物标志物并纳入免疫治疗方法，如检查点抑制剂，双特异性抗体，抗体-药物偶联物和CAR T细胞疗法，以改善AML患者的预后。版权所有©2022 Elsevier Ltd.保留所有权利。

造血干细胞移植（HCT）是治疗恶性肿瘤和一些非恶性疾病的复杂治疗方法。由于患者和流程相关的障碍，HCT的知情同意过程也可能很复杂。知情同意过程需要是动态和持续的过程，而不仅仅是一个清单。由于HCT的现实，我们强调了知情同意过程可能存在的一些潜在问题，包括不确定性、社会文化和交流障碍以及决策后悔。这个全面的综述的目的是突出可能导致知情同意过程失败的独特情况。我们还提供了潜在的解决方案，主要是通过动态和连续的过程使知情同意更加关注患者，以减轻决策后悔。版权所有©2022 Elsevier Ltd.